Cinco factores clave predicen la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con cáncer

La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer en los últimos años, sobre la base de que el propio sistema inmunológico ataque las células tumorales. Sin embargo, solo entre un 20-40% de los pacientes responden positivamente a la inmunoterapia, y estos datos varían en los distintos tipos de cáncer. Predecir qué pacientes responderán a la inmunoterapia y cuáles no, es actualmente un área de investigación muy activa. Los numerosos estudios realizados hasta el momento se han enfocado en algunas características específicas de los tumores, su microambiente o el sistema inmune del paciente. Como consecuencia, no está claro cuáles de los biomarcadores propuestos hasta el momento representan a los mismos factores, y cuántos factores independientes influyen en la efectividad de este tipo de terapia.

Investigadores del IRB Barcelona han desvelado cinco factores clave totalmente independientes entre sí que determinan la respuesta de los pacientes a los inhibidores de puntos de control inmunológico (CPIs), un tipo de inmunoterapia ampliamente utilizada en el tratamiento del cáncer. Estos resultados, publicados en la revista Nature Genetics, constituyen un marco de referencia para los biomarcadores de respuesta a inmunoterapia identificados hasta ahora y los que se identifiquen a partir de este momento. También podrían suponer en el futuro un avance significativo en la personalización de tratamientos oncológicos, contribuyendo a identificar de forma más precisa qué pacientes responderán favorablemente a la inmunoterapia. Los resultados sugieren que pacientes con algunos tipos de tumor que actualmente no se consideran como candidatos para tratamiento con inmunoterapia, (por ejemplo, con carcinomas de hígado o de riñón), podrían beneficiarse de este tipo de terapia.

El equipo dirigido por la Dra. Núria López-Bigas y el Dr. Abel González-Perez del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, en colaboración con investigadores de varios centros internacionales, ha abordado esta cuestión mediante un análisis exhaustivo de datos genómicos, transcriptómicos y clínicos de 479 pacientes con tumores metastásicos tratados con CPIs. Estos datos proceden de una base de datos pública de la fundación holandesa Hartwig Medical Foundation.

"Hemos utilizado una aproximación no sesgada para analizar miles de características moleculares y clínicas, y hemos identificado cinco factores independientes que influyen en la respuesta a la inmunoterapia y en la supervivencia de los pacientes", explica la Dra. López-Bigas, investigadora ICREA del IRB Barcelona.
 

Cinco factores, cinco claves para la inmunoterapia

Los cinco factores identificados son: la carga mutacional del tumor, la infiltración efectiva de células T, la actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en el microambiente tumoral, el tratamiento previo recibido por el paciente y el potencial proliferativo del tumor. Estos factores se asocian con la respuesta a los CPIs en diferentes tipos de cáncer y han sido validados en seis cohortes independientes, con un total de 1.491 pacientes.

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1. Carga mutacional del tumor (TMB): Los tumores con una alta cantidad de mutaciones tienden a generar más neoantígenos, lo que facilita que el sistema inmunológico los reconozca y ataque. La TMB ha sido uno de los biomarcadores más estudiados para predecir la respuesta a los CPIs.
    
2. Infiltración efectiva de células T: La presencia de células T citotóxicas en el tumor es esencial para que los CPIs sean efectivos. Este estudio ha confirmado que una mayor infiltración de estas células está directamente relacionada con una mejor respuesta a la terapia.
    
3. Actividad de TGF-β en el microambiente tumoral: Este factor influye en el comportamiento de algunas células del microambiente tumoral. Una alta actividad de TGF-β puede suprimir la respuesta inmunitaria, lo que se refleja en una tendencia de los pacientes a una peor supervivencia tras el tratamiento con inmunoterapia.
    
4. Tratamiento previo: Los pacientes que han recibido tratamientos previos tienen una tendencia a responder peor a la inmunoterapia.
    
5. Potencial proliferativo del tumor: Los pacientes con tumores con un alto índice proliferativo, que tienden a ser más agresivos, muestran como tendencia una peor supervivencia tras el tratamiento.

Hacia una medicina personalizada en oncología

Estos cinco factores ofrecen un marco de referencia para organizar el vasto conocimiento actual sobre los biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia. "Hasta ahora, muchos estudios se han centrado en identificar biomarcadores individuales, pero nuestros resultados sugieren que muchos de estos biomarcadores podrían ser diferentes versiones de los mismos factores subyacentes", señala el Dr. González-Pérez.

Además, los investigadores demostraron que un modelo multivariante que combina estos cinco factores permite clasificar a los pacientes con mayor precisión que solo la carga mutacional del tumor (que se utiliza en la actualidad en la práctica clínica), prediciendo quién responderá mejor a la inmunoterapia. Este avance podría en el futuro tener importantes implicaciones clínicas, ya que podría evitar que pacientes con baja probabilidad de respuesta sufran los efectos secundarios de los CPIs, que pueden derivar en enfermedades autoinmunes, y, además, ayudar a reducir el coste de los tratamientos.

Validación en cohortes internacionales

Uno de los aspectos más destacados de este estudio es la validación de estos cinco factores en seis cohortes independientes de pacientes con cánceres como el de pulmón, colon y melanoma. "Hemos corroborado que estos factores son relevantes en diferentes tipos de cáncer y en distintas poblaciones de pacientes, lo que refuerza su valor clínico, a medida que se continúan realizando investigaciones, es posible que nuevos factores latentes puedan ser descubiertos en otros tipos de cáncer o en cohortes más grandes”, explica el Dr. Joseph Usset, anteriormente investigador postdoctoral en el IRB Barcelona y ahora en el Grupo de Inmunogenómica Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

El equipo espera en un futuro poder contar con mayor volumen de datos de pacientes, para generar modelos más precisos. La precisión de estos modelos para su posible aplicación futura en la clínica debería validarse por medio de ensayos clínicos prospectivos. Sin embargo, este avance enfrenta un desafío importante: la dificultad de acceder a datos tan completos y exhaustivos como los utilizados en este estudio.

"Este estudio representa un paso importante para entender cómo distintas características del tumor y del paciente contribuyen a la respuesta a los CPIs. . En el futuro, esperamos que estos cinco factores se integren en la práctica clínica para guiar las decisiones terapéuticas", concluye la Dra. Lopez-Bigas.


El estudio ha sido posible gracias a la colaboración del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), la Hartwig Medical Foundation en Ámsterdam, el Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) del Instituto de Salud Carlos III, el Center for Molecular Medicine en la University Medical Center de Utrecht, el Princess Margaret Cancer Centre de la Universidad de Toronto, y la Universidad Pompeu Fabra en Barcelona.

El trabajo ha recibido financiación del Programa Excelencia AECC: Metástasis de la Asociación Española Contra el Cáncer, el European Research Council, el programa Horizon de la Comisión Europea, el Ministerio de Ciencia y Tecnología y la Generalitat de Catalunya.
 

Artículo de referencia:
Five latent factors underlie response to immunotherapy 
Joseph Usset, Axel Rosendahl Huber^#, Maria A. Andrianova^#, Eduard Batlle, Joan Carles, Edwin Cuppen, Elena Elez, Enriqueta Felip, Marina Gómez-Rey, Deborah Lo Giacco, Francisco Martinez-Jimenez, Eva Muñoz-Couselo, Lillian L. Siu, Josep Tabernero, Ana Vivancos, Ferran Muiños, Abel Gonzalez-Perez* & Nuria Lopez-Bigas*
Nature Genetics (2024) DOI: 10.1038/s41588-024-01899-0