Cinc factors clau prediuen la resposta a la immunoteràpia en pacients amb càncer

La immunoteràpia ha revolucionat el tractament del càncer en els últims anys, basant-se en el fet que el sistema immunitari propi ataqui les cèl·lules tumorals. No obstant això, només entre un 20-40% dels pacients responen positivament a la immunoteràpia, i aquestes dades varien segons el tipus de càncer. Predir quins pacients respondran a la immunoteràpia i quins no és actualment una àrea de recerca molt activa. Els nombrosos estudis realitzats fins ara s’han centrat en algunes característiques específiques dels tumors, el seu microambient o el sistema immunitari del pacient. Com a conseqüència, no està clar quins dels biomarcadors proposats fins ara representen els mateixos factors, i quants factors independents influeixen en l’eficàcia d’aquest tipus de teràpia.

Investigadors de l’IRB Barcelona han revelat cinc factors clau totalment independents entre si que determinen la resposta dels pacients als inhibidors de punts de control immunològic (CPIs), un tipus d’immunoteràpia àmpliament utilitzada en el tractament del càncer. Aquests resultats, publicats a la revista Nature Genetics, constitueixen un marc de referència per als biomarcadors de resposta a la immunoteràpia identificats fins ara i els que es puguin identificar en el futur. També podrien suposar un avenç significatiu en la personalització dels tractaments oncològics, contribuint a identificar de manera més precisa quins pacients respondran favorablement a la immunoteràpia. Els resultats suggereixen que pacients amb alguns tipus de tumors que actualment no es consideren candidats per a tractament amb immunoteràpia (com ara carcinomes hepàtics o renals) podrien beneficiar-se’n.

L’equip dirigit per la Dra. Núria López-Bigas i el Dr. Abel González-Pérez del grup de Genòmica Biomèdica de l’IRB Barcelona, en col·laboració amb investigadors de diversos centres internacionals, ha abordat aquesta qüestió mitjançant una anàlisi exhaustiva de dades genòmiques, transcriptòmiques i clíniques de 479 pacients amb tumors metastàtics tractats amb CPIs. Aquestes dades provenen d’una base de dades pública de la fundació holandesa Hartwig Medical Foundation.

"Hem utilitzat un enfocament no esbiaixat per analitzar milers de característiques moleculars i clíniques, i hem identificat cinc factors independents que influeixen en la resposta a la immunoteràpia i en la supervivència dels pacients", explica la Dra. López-Bigas, investigadora ICREA de l’IRB Barcelona.

Cinc factors, cinc claus per a la immunoteràpia

Els cinc factors identificats són: la càrrega mutacional del tumor, la infiltració efectiva de cèl·lules T, l’activitat del factor de creixement transformant beta (TGF-β) en el microambient tumoral, el tractament previ rebut pel pacient i el potencial proliferatiu del tumor. Aquests factors s’associen amb la resposta als CPIs en diferents tipus de càncer i han estat validats en sis cohorts independents, amb un total de 1.491 pacients.

Imatge

1. Càrrega mutacional del tumor (TMB): Els tumors amb una alta quantitat de mutacions tendeixen a generar més neoantígens, fet que facilita que el sistema immunitari els reconegui i els ataqui. La TMB ha estat un dels biomarcadors més estudiats per predir la resposta als CPIs.
2. Infiltració efectiva de cèl·lules T: La presència de cèl·lules T citotòxiques al tumor és essencial perquè els CPIs siguin efectius. Aquest estudi ha confirmat que una major infiltració d’aquestes cèl·lules està directament relacionada amb una millor resposta a la teràpia.
3. Activitat de TGF-β en el microambient tumoral: Aquest factor influeix en el comportament d’algunes cèl·lules del microambient tumoral. Una alta activitat de TGF-β pot suprimir la resposta immunitària, fet que es reflecteix en una tendència dels pacients a una pitjor supervivència després del tractament amb immunoteràpia.
4. Tractament previ: Els pacients que han rebut tractaments previs tenen una tendència a respondre pitjor a la immunoteràpia.
5. Potencial proliferatiu del tumor: Els pacients amb tumors amb un alt índex proliferatiu, que tendeixen a ser més agressius, mostren com a tendència una pitjor supervivència després del tractament.

Cap a una medicina personalitzada en oncologia

Aquests cinc factors ofereixen un marc de referència per organitzar el vast coneixement actual sobre els biomarcadors de resposta a la immunoteràpia. "Fins ara, molts estudis s’han centrat en identificar biomarcadors individuals, però els nostres resultats suggereixen que molts d’aquests biomarcadors podrien ser diferents versions dels mateixos factors subjacents", assenyala el Dr. González-Pérez.

A més, els investigadors han demostrat que un model multivariant que combina aquests cinc factors permet classificar els pacients amb més precisió que només la càrrega mutacional del tumor (que s’utilitza actualment en la pràctica clínica), predient qui respondrà millor a la immunoteràpia. Aquest avenç podria tenir importants implicacions clíniques en el futur, ja que podria evitar que pacients amb baixa probabilitat de resposta patissin els efectes secundaris dels CPIs, que poden derivar en malalties autoimmunes, i, a més, ajudar a reduir el cost dels tractaments.

Validació en cohorts internacionals

Un dels aspectes més destacats d’aquest estudi és la validació d’aquests cinc factors en sis cohorts independents de pacients amb càncers com el de pulmó, còlon i melanoma. "Hem corroborat que aquests factors són rellevants en diferents tipus de càncer i en diverses poblacions de pacients, fet que reforça el seu valor clínic. A mesura que es continuïn fent investigacions, és possible que es descobreixin nous factors latents en altres tipus de càncer o en cohorts més grans", explica el Dr. Joseph Usset, anteriorment investigador postdoctoral a l’IRB Barcelona i ara en el Grup de Immunogenòmica Computacional del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO).

L’equip espera en un futur poder comptar amb un major volum de dades de pacients per generar models més precisos. La precisió d’aquests models per a la seva possible aplicació futura a la clínica s’hauria de validar mitjançant assaigs clínics prospectius. Tanmateix, aquest avenç enfronta un desafiament important: la dificultat d’accedir a dades tan completes i exhaustives com les utilitzades en aquest estudi.

"Aquest estudi representa un pas important per entendre com diferents característiques del tumor i del pacient contribueixen a la resposta als CPIs. En el futur, esperem que aquests cinc factors s’integrin en la pràctica clínica per guiar les decisions terapèutiques", conclou la Dra. López-Bigas.

L’estudi ha estat possible gràcies a la col·laboració del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), la Hartwig Medical Foundation d’Amsterdam, el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa en Càncer (CIBERONC) de l’Institut de Salut Carlos III, el Center for Molecular Medicine del University Medical Center d’Utrecht, el Princess Margaret Cancer Centre de la Universitat de Toronto i la Universitat Pompeu Fabra de Barcelona.

El treball ha rebut finançament del Programa Excel·lència AECC: Metàstasi de l’Associació Espanyola Contra el Càncer, el Consell Europeu de Recerca, el programa Horizon de la Comissió Europea, el Ministeri de Ciència i Tecnologia i la Generalitat de Catalunya.
 

Article de referència:
Five latent factors underlie response to immunotherapy 
Joseph Usset, Axel Rosendahl Huber^#, Maria A. Andrianova^#, Eduard Batlle, Joan Carles, Edwin Cuppen, Elena Elez, Enriqueta Felip, Marina Gómez-Rey, Deborah Lo Giacco, Francisco Martinez-Jimenez, Eva Muñoz-Couselo, Lillian L. Siu, Josep Tabernero, Ana Vivancos, Ferran Muiños, Abel Gonzalez-Perez* & Nuria Lopez-Bigas*
Nature Genetics (2024) DOI: 10.1038/s41588-024-01899-0