Nueva técnica revela cómo las mismas mutaciones dan lugar a leucemias muy diferentes

Las leucemias mieloides se encuentran entre los cánceres de la sangre más agresivos y presentan tasas de supervivencia bajas.  Hoy en día, a los pacientes con leucemia se les realiza un análisis genético para saber qué mutaciones tienen y así escoger el mejor tratamiento. Sin embargo, incluso entre aquellos pacientes que presentan la misma mutación, la progresión de la enfermedad y la respuesta a la terapia pueden ser muy diferentes.

Un estudio del IRB Barcelona, financiado por la Fundación CRIS contra el cáncer y liderado por el investigador ICREA, el Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli, ha desvelado ahora que estas diferencias pueden explicarse porque no todas las células madre de la sangre responden de la misma manera cuando adquieren una mutación y el “estado” previo de la célula influye en el desarrollo del cáncer.

En concreto, los científicos han identificado dos tipos celulares, uno más “fuerte” y otro más “sensible” a los estímulos inflamatorios. Esta característica previa influye en la forma en que evoluciona la enfermedad tras adquirir las mutaciones en los oncogenes.

“Al incorporar mutaciones, ambos estados celulares pueden derivar en leucemia, pero con propiedades biológicas distintas que responden de manera diferente a la terapia”, explica el Dr. Rodríguez-Fraticelli.

El hallazgo, publicado en la revista Cell Stem Cell, supone un paso adelante en la comprensión de la gran variedad que existe en este tipo de cánceres y subraya la importancia de analizar el “estado” celular previo a la mutación.

STRACK: Rastreo de alta precisión

Para poder llevar a cabo esta investigación, el equipo desarrolló la técnica denominada “STRACK” (del inglés Simultaneous Tracking of Recombinase Activation and Clonal Kinetics). STRACK emplea códigos de barras genéticos para rastrear cada célula y registrar su comportamiento antes y después de la mutación.

“Esta estrategia ha permitido, por primera vez, vincular el estado inicial y destino de cada célula con sus características cancerosas posteriores”, explican los primeros autores del estudio Indranil Singh y el Dr. Daniel Fernández Pérez.

Además, el uso de modelos de estudio de ratón ha permitido estudiar este proceso en un entorno fisiológico completo, y con características genéticas controladas, lo que refuerza la relevancia de los hallazgos.

Hacia terapias más personalizadas

Las conclusiones de este trabajo sugieren que, al menos en el caso de las leucemias, no es suficiente con identificar la mutación genética para decidir el mejor tratamiento. El “estado previo” de las células, que puede incluir su reacción frente a inflamaciones repetidas o cambios epigenéticos, resulta determinante a la hora de predecir el tipo de tumor y su reacción a los fármacos.

Esto podría extenderse a otros cánceres, puesto que las células en distintos tejidos también acumulan “recuerdos” de inflamación u otros daños, lo cual afectaría a su comportamiento. Conocer estos factores, además de la mutación, ayudaría a desarrollar tratamientos aún más personalizados y estrategias preventivas que se centren en evitar hábitos que predispongan al desarrollo de las variantes más agresivas de la enfermedad.

Este estudio se ha llevado a cabo íntegramente en el laboratorio de Quantitative Stem Cell Dynamics del IRB Barcelona, por los investigadores Indranil Singh, Dr. Daniel Fernández Pérez, Pedro Sánchez Sánchez y Dr. Alejo Rodríguez-Fraticelli. El proyecto ha contado con la financiación imprescindible de la Fundación CRIS contra el cáncer, a través de su Programa CRIS Excelencia 2020, y del European Research Council, gracias a una ERC Starting Grant.

 

Reference article:
Pre-existing stem cell heterogeneity dictates clonal responses to acquisition of leukemic driver mutations
Indranil Singh, Daniel Fernandez-Perez, Pedro Sánchez Sánchez, Alejo E. Rodriguez-Fraticelli
Cell Stem Cell (2025) DOI: 10.1016/j.stem.2025.01.012