Revelan el rol dual del glucógeno en el cerebro

El 2007, investigadores del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) liderados por Joan Guinovart, experto en metabolismo del glucógeno, en un artículo publicado en Nature Neuroscience, apuntaban que en la Enfermedad de Lafora (LD en inglés), un patología neurodegenerativa rara y mortal que afecta a adolescentes, las neuronas morían por la acumulación de glucógeno –cadenas de glucosa-, y que dicha acumulación podría ser la causa de la enfermedad.

La revolución del artículo consistió en dos puntos: primero, los investigadores establecían una posible causa para la LD y, por lo tanto, señalaban una diana terapéutica plausible, y segundo, descubrían que las neuronas tienen la capacidad de almacenar glucógeno, cosa que nadie había observado nunca que pudieran hacer, además de indicar que la acumulación era tóxica.

Algunos trabajos defendían una teoría distinta. Proponían que los cúmulos de glucógeno no eran la causa de la neurodegeneración sino que ésta era consecuencia de algún otro desajuste celular más importante como una desregulación, a la baja, de la autofagia –el programa de reciclaje y limpieza interior de las células-. El grupo de Guinovart en “Ingeniería metabólica y terapia de la diabetes” ha aportado en los últimos tiempos evidencias, en diversos artículos, de la toxicidad de los cúmulos de glucógeno para los enfermos de Lafora, y ahora aporta datos irrefutables.

En un artículo publicado a principios de este febrero en Human Molecular Genetics con el investigador asociado Jordi Duran como primer autor, los científicos constatan que en la LD la acumulación de glucógeno es la causa directa de la muerte de las neuronas y desencadena desajustes celulares como la disminución de la autofagia y los fallos de sinapsis. La suma de estas alteraciones provoca la sintomatología que acompaña a la LD, como las epilepsias iniciales.

El glucógeno, ¿un caballo de Troya para las neuronas?

Quedaba un misterio más profundo por resolver. Era realmente la glucógeno sintasa, un caballo de Troya para las neuronas como parecía establecer el artículo de Nature Neuroscience? Es decir, la acumulación de glucógeno es siempre mortal para las células y por tanto han de tener silenciado el mecanismo? La pregunta inevitable era, ¿y por qué lo tienen?

En un artículo publicado hoy en la revista del grupo Nature, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, los investigadores aportan las primeras pruebas que determinan que las neuronas almacenan glucógeno constantemente pero de una forma muy diferente: acumulan poca cantidad y la deshacen inmediatamente, a una “velocidad altísima de renovación”.

Los investigadores han tenido que poner a punto nuevas técnicas más sensibles de análisis para confirmar que tienen la maquinaria de síntesis y degradación del glucógeno, y determinar a su vez, que en pocas cantidades, el glucógeno es saludable para las neuronas.

“Mientras el hígado, por ejemplo, acumula glucógeno en grandes cantidades para liberarlo lentamente en condiciones de necesidad de azúcar en la sangre, sobre todo mientras dormimos, las neuronas sintetizan y degradan pequeñas cantidades de glucógeno todo el tiempo. No lo usan como reservorio de energía sino como una fuente de energía rápida; poca pero constante” explica Guinovart, también catedrático de la Universidad de Barcelona.

Para ver la función del glucógeno, los científicos forzaron las neuronas de ratón en cultivo a vivir en condiciones de carencia de oxígeno. Comprobaron que las primeras en morir eran a las que habían eliminado la capacidad de sintetizar glucógeno. En colaboración con el grupo del investigador ICREA Marco Milán en “Desarrollo y control de crecimiento”, realizaron las mismas pruebas con modelos in vivo de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, para llegar a las mismas observaciones.

Los investigadores postulan que puede que el glucógeno sea un salvavidas para las neuronas cuando falta oxígeno, una condición que comporta una “apagada” del cerebro, y que se da con frecuencia en nacimientos y también en infartos de cerebro en adultos con consecuencias graves como la parálisis cerebral.

“Es la primera función que hemos descubierto. Ahora debemos describir las funciones del glucógeno en condiciones normales y establecer bien cómo funciona el mecanismo”, dice Jordi Duran. La primera autora de este artículo en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism es la investigadora postdoctoral Isabel Saez, y en él han colaborado investigadores Profesor de Investigación ICREA  Marco Milán del IRB.

Las funciones del glucógeno en el cerebro, en sus vertientes tóxica y saludable, es hoy una de las principales líneas de estudio del laboratorio de Joan Guinovart.

Artículos de referencia:
Glycogen accumulation underlies neurodegeneration and autophagy impairment in Lafora disease
Jordi Duran, Agnès Gruart, Mar García-Rocha, José M. Delgado-García and Joan J. Guinovart
Human Molecular Genetics (2014 )1–10. AOP 4 february, doi:10.1093/hmg/ddu024

Neurons have an active glycogen metabolism that contributes to tolerance to hypoxia
Isabel Saez, Jordi Duran, Christopher Sinadinos, Antoni Beltran, Oscar Yanes, MaríaFlorencia Tevy,Carlos Martínez-Pons, Marco Milán and Joan J Guinovart
Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014), advance online publication, February 26, 2014; doi:10.1038/jcbfm.2014.33