Un fármaco para el tratamiento de afecciones cardíacas mejora en ratones la eficacia de las terapias actuales para el melanoma

Una investigación multicéntrica llevada a cabo por el IRB Barcelona (Barcelona), el Centro de Investigación Biomédica Navarrabiomed (Pamplona) y el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant) demuestra que la aplicación de ranolazina, un fármaco que actualmente se emplea en el tratamiento de afecciones cardíacas, mejora en ratones la eficacia de las terapias actuales para el tratamiento del melanoma. 

La revista Nature Metabolism ha publicado los resultados del estudio, gracias al cual se ofrece una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal, que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100.000 habitantes. 

El trabajo demuestra que la utilización del fármaco ranolazina, aprobado para uso en humanos y que ya se administra en la práctica clínica para el tratamiento de la angina crónica, favorecería el desarrollo de futuros ensayos clínicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.

Detalle de la investigación

En la mayoría de los casos, los pacientes de melanoma tienen una respuesta favorable a las terapias dirigidas a uno de los genes clave en la progresión tumoral: BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencia a estas terapias, y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clínicos sugieren que estos pacientes muestran una respuesta más desfavorable a la inmunoterapia.

Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF, y se ha demostrado la acción de la ranolazina en la ralentización de la progresión tumoral. Y lo que es aún más importante: la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario, lo que mejora la respuesta a las inmunoterapias y aumenta la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral. 

Un estudio multicéntrico

La investigación ha sido coordinada desde Navarrabiomed por el Dr. Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer de este centro, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la misma Unidad.

El trabajo se ha desarrollado en estrecha colaboración con el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández, junto al Dr. Francisco Javier Rodríguez-Baena, bajo la dirección de la Dra. Berta Sánchez Laorden, investigadora principal del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad, así como con el IRB Barcelona, centro al que pertenece el Dr. Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer, y el laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer.

Desde Navarrabiomed se ha diseñado y desarrollado el transcurso de toda la investigación, así como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma. 

“Este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clínico de estas combinaciones en pacientes, así como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello, tenemos que entender mejor como actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmune”, señala el Dr. Imanol Arozarena. 

En el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH se han desarrollado los ensayos de inmunoterapia con ratones y el estudio de las células inmunes del microambiente tumoral. “La inmunoterapia se ha consolidado como una estrategia terapéutica fundamental en melanoma y otros tipos de cáncer. A pesar de ello, numerosos pacientes no responden de manera óptima a estos tratamientos. Este trabajo muestra el impacto beneficioso de la combinación de ranolazina con inmunoterapia en modelos preclínicos de melanoma, lo que respalda su posible aplicación en pacientes”, destaca la Dra. Berta Sánchez-Laorden.

Por su parte, en el IRB Barcelona se han llevado a cabo los análisis de secuenciación de ARN de célula individual, que han permitido conocer en detalle el efecto de la ranolazina en el estado metabólico de las células tumorales. “Sospechábamos que el metabolismo de ácidos grasos era crucial en las formas más agresivas de melanoma, pero poder confirmarlo con un fármaco ya aprobado para su uso en humanos es muy relevante. Ojalá estos resultados puedan ser la vía para cambiar la práctica clínica”, afirma el Dr. Aznar Benitah.

Incidencia del melanoma

En el año 2022, se diagnosticaron en España 7.500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4% del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar sólo el 10% de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90% de las muertes asociadas a tumores cutáneos.

Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con melanoma, pero todavía un 50% de los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para esos, pacientes mejorando su respuesta clínica. 

Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por varios organismos: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III, Gobierno de Navarra, Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance. 

La investigación en el laboratorio del Dr. Aznar Benitah cuenta con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio Español de Ciencia e Innovación, la Fundación La Marató de TV3, la Fundación Lilliane Bettencourt, la Asociación Española Contra el Cáncer y el Worldwide Cancer Research Fund (WCRF).

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Redondo-Muñoz M, Rodriguez-Baena FJ, Aldaz P, Caballé-Mestres A, Moncho-Amor V, Otaegi-Ugartemendia M, Carrasco-Garcia E, Olias-Arjona A, Lasheras-Otero I, Santamaria E, Bocanegra A, Chocarro L, Grier A, Dzieciatkowska M, Bigas C, Martin J, Urdiroz-Urricelqui U, Marzo F, Santamaria E, Kochan G, Escors D, Larrayoz IM, Heyn H, D’Alessandro A, Stephan-Otto Attolini C, Matheu A, Wellbrock C, Aznar Benitah S, Sanchez-Laorden B & Arozarena I
Nature Metabolism (2023) DOI: 10.1038/s42255-023-00861-4