Un fàrmac per al tractament d'afeccions cardíaques millora en ratolins l'eficàcia de les teràpies actuals per al melanoma

Una investigació multicèntrica desenvolupada per l'IRB Barcelona (Barcelona) el Centre de Recerca Biomèdica Navarrabiomed (Pamplona) i l'Institut de Neurociències CSIC-UMH (Sant Joan d'Alacant) demostra que l'aplicació de ranolazina, un fàrmac que es fa servir actualment per al tractament d'afeccions cardíaques, millora en ratolins l'eficàcia de les actuals teràpies per al tractament del melanoma.

La revista Nature Metabolism ha publicat els resultats de l'estudi, a través del qual s'ofereix una alternativa terapèutica per tractar el melanoma, el tipus de càncer de pell més letal, que afecta a Espanya 16,3 dones i 14,6 homes per cada 100.000 habitants.

La utilització del fàrmac ranolazina, aprovat per a ús en humans i que ja s'administra en la pràctica clínica per tractar l'angina crònica, afavoriria el desenvolupament de futurs assaigs clínics per validar i confirmar la seva acció en pacients oncològics.

Detall de la investigació

En la majoria dels casos, els pacients de melanoma tenen una resposta favorable a les teràpies dirigides a un dels gens clau en la progressió tumoral: BRAF. Tot i això, aviat desenvolupen resistències a aquestes teràpies, i els tumors tornen a créixer. A més, els darrers estudis clínics suggereixen que aquests pacients tenen una resposta més desfavorable a la immunoteràpia.

Gràcies a aquesta investigació, s'ha aconseguit un coneixement profund sobre el paper del metabolisme dels àcids grassos en el desenvolupament de resistència als inhibidors de BRAF, i s'ha demostrat l'acció de la ranolazina per alentir la progressió tumoral. I, encara més important, l’aplicació d’aquest fàrmac permet que les cèl·lules de melanoma siguin més visibles per al sistema immunitari, millorant la resposta a les immunoteràpies i augmentant la capacitat dels limfòcits de controlar el creixement tumoral.

Un estudi multicèntric

La investigació ha estat coordinada des de Navarrabiomed pel Dr. Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unitat de Senyalització en Càncer, i forma part de la tesi doctoral per la Universitat Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la mateixa Unitat.

El treball s'ha dut a terme en estreta col·laboració amb l'Institut de Neurociències CSIC-UMH, centre mixt del CSIC i Universitat Miguel Hernández, juntament amb el Dr. Francisco Javier Rodríguez-Baena, sota la direcció de la Dra. Berta Sánchez Laorden, investigadora principal del grup de Plasticitat Cel·lular a Desenvolupament i Malaltia, així com amb l'IRB Barcelona, centre al qual pertany el Dr. Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA i cap del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer i el laboratori translacional Alteracions Metabòliques Sistèmiques al Càncer.

Des de Navarrabiomed s'ha dissenyat i desenvolupat el transcurs de tota la investigació, així com la realització dels experiments relacionats amb la resistència a les teràpies dirigides i l'estudi de com la ranolazina afecta la immunogenicitat de les cèl·lules de melanoma. Aquest estudi demostra que és possible reorganitzar farmacològicament el metabolisme de la cèl·lula tumoral per millorar l'efecte de teràpies dirigides i immunoteràpies. 

El repte següent és demostrar l'efecte clínic d'aquestes combinacions en pacients, així com estudiar el potencial de la ranolazina en altres tipus de càncer. Per això hem d'entendre millor com actua aquest fàrmac tant a les cèl·lules tumorals com al sistema immune”, assenyala el Dr. Imanol Arozarena.

A l'Institut de Neurociències CSIC-UMH s'han desenvolupat els assaigs d'immunoteràpia amb ratolins i l'estudi de les cèl·lules immunes del microambient tumoral. “La immunoteràpia s'ha consolidat com a estratègia terapèutica fonamental en melanoma i altres tipus de càncer. Tot i això, nombrosos pacients no responen de manera òptima a aquests tractaments. Aquest treball mostra l'impacte beneficiós de la combinació de ranolazina amb immunoteràpia en models preclínics de melanoma, cosa que dona suport a la seva possible aplicació en pacients”, destaca la Dra. Berta Sánchez-Laorden.

A l'IRB Barcelona s'han dut a terme les anàlisis de seqüenciació d'RNA de cèl·lula individual, que han permès conèixer detalladament l'efecte de la ranolazina a l'estat metabòlic de les cèl·lules tumorals. 

"Sospitàvem que el metabolisme d'àcids grassos era crucial en les formes més agressives de melanoma, però poder confirmar-ho amb un fàrmac ja aprovat per al seu ús en humans és molt rellevant. Tant de bo aquests resultats puguin ser la via per canviar la pràctica clínica”, afirma el Dr. Aznar Benitah.

Incidència del melanoma

L'any 2022 es van diagnosticar a Espanya 7.500 nous casos de melanoma cutani. A nivell mundial, aquest tipus de càncer suposa el 3,4% del total de casos oncològics detectats. Tot i representar només el 10% dels casos de càncer de pell, el melanoma és responsable del 90% de les morts associades a tumors cutanis.

Gràcies a l'aparició de les teràpies dirigides i immunoteràpies, s'ha millorat el tractament clínic de les persones afectades amb melanoma, però encara un 50% dels pacients segueixen sense respondre i/o adquireixen resistència a aquestes teràpies. La combinació de les teràpies actuals amb ranolazina podria oferir una alternativa terapèutica per a aquests pacients, millorant-ne la resposta clínica.

Aquest estudi ha estat possible gràcies al suport institucional i finançament concedit per diversos organismes: Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, Instituto de Salud Carlos III, Govern de Navarra, Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) i la Melanoma Research Alliance.

El laboratori del Dr. Aznar Benitah compta amb el suport del Consell Europeu de Recerca (ERC) en el marc del programa de recerca i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea, la Generalitat de Catalunya, el Ministeri Espanyol de Ciència i Innovació, la Fundació La Marató de TV3, la Fundació Lilliane Bettencourt, l'Associació Espanyola Contra el Càncer i el Worldwide Cancer Research Fund (WCRF).

Article relacionat:
Metabolic rewiring induced by ranolazine improves melanoma responses to targeted therapy and immunotherapy.
Redondo-Muñoz M, Rodriguez-Baena FJ, Aldaz P, Caballé-Mestres A, Moncho-Amor V, Otaegi-Ugartemendia M, Carrasco-Garcia E, Olias-Arjona A, Lasheras-Otero I, Santamaria E, Bocanegra A, Chocarro L, Grier A, Dzieciatkowska M, Bigas C, Martin J, Urdiroz-Urricelqui U, Marzo F, Santamaria E, Kochan G, Escors D, Larrayoz IM, Heyn H, D’Alessandro A, Stephan-Otto Attolini C, Matheu A, Wellbrock C, Aznar Benitah S, Sanchez-Laorden B & Arozarena I.
Nature Metabolism (2023) DOI: 10.1038/s42255-023-00861-4