Revelen el rol dual del glicogen en el cervell

El 2007, investigadors de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) liderats per Joan Guinovart, expert en metabolisme del glicogen, en un article publicat a Nature Neuroscience, apuntaven que en la Malatia de Lafora (LD en anglès), un patologia neurodegenerativa rara i mortal que afecta a adolescents, les neurones morien per l’acumulació de glicogen –cadenes de glucosa-, i que aquesta acumulació podria ser la causa de la malaltia.

La revolució d’aquell article va consistir en dos punts: primer, els investigadors establien una possible causa per a la LD i, per tant, assenyalaven una diana terapèutica plausible, i segon, descobrien que les neurones tenen la capacitat d’emmagatzemar glicogen fet que ningú havia observat mai que ho poguessin fer, a més d’indicar que aquesta acumulació era tòxica.

Alguns treballs defensaven una altra teoria. Proposaven que els cúmuls de glicogen no eren la causa de la neurodegeneració sinó que aquesta era conseqüència d’algun altre desajustament cel·lular més important com una desregulació, a la baixa, de l’autofàgia –el programa de reciclatge i neteja interior de les cèl·lules-. El grup de Guinovart en “Enginyeria metabòlica i teràpia de la diabetis” ha aportat en els darrers temps evidències, en diversos articles, de la toxicitat dels cúmuls de glicogen per als malalts de Lafora, i ara n’aporta dades irrefutables.

En un article publicat a principis d’aquest febrer al Human Molecular Genetics amb l’investigador associat Jordi Duran com a primer autor, els científics constaten que en la Malaltia de Lafora l’acumulació de glicogen és la causa directe de la mort de les neurones i desencadena desajustos cel·lulars com la disminució de l’autofàgia i les falles de sinapsi. Totes aquestes alteracions provoquen la simptomatologia que acompanya la malaltia de Lafora, com les epilèpsies.

El glicogen, un cavall de Troia per a les neurones?

Quedava un misteri més profund per resoldre. Era realment la glicogen sintasa, un cavall de Troia per a les neurones com semblava establir l’article del Nature Neuroscience? És a dir, l’acumulació de glicogen és sempre mortal per a les cèl·lules i per tant han de tenir silenciat el mecanisme? La pregunta inevitable era, i per què el tenen?

En un altre article publicat avui a la revista del grup Nature, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, els investigadors aporten les primeres proves que determinen que les neurones emmagatzemen glicogen constantment però d’una manera molt diferent: n’acumulen poques quantitats i les desfan immediatament a una “velocitat altíssima de renovació". Els investigadors han hagut de posar a punt noves tècniques més sensibles d’anàlisi per confirmar que la maquinària de síntesi i degradació del glicogen existeix. És a dir, en poques quantitats, el glicogen és saludable per a les neurones.

“Mentre el fetge, per exemple, acumula glicogen en grans quantitats per alliberar-lo lentament en condicions de necessitats de sucre a la sang, sobretot mentre dormim, les neurones sintetitzen i degraden petites quantitats de glicogen tota l’estona. No l’usen com a reservori d’energia sinó com una font d’energia ràpida, poca, però constant” explica Guinovart, també catedràtic de la Universitat de Barcelona.

Per veure la funció que feia el glicogen, els científics van forçar les neurones en cultiu de ratolí a viure en condicions de manca d’oxigen. Van comprovar que les primeres en morir eren aquelles a les que havien eliminat la capacitat de sintetitzar glicogen. Les mateixes proves es van fer, en col·laboració amb el grup de Marco Milán en “Desenvolupament i control de creixement” amb el model in vivo de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, que condueixen a les mateixes conclusions Els investigadors postulen que potser el glicogen és un salvavides quan falta oxigen, una condició que comporta una “apagada” del cervell, i que es dona sovint en naixements i també en infarts de cervell en adults amb conseqüències greus com la paràlisi cerebral.

“És la primera funció que hem descobert, però encara ens cal descriure les funcions del glicogen en condicions normals i establir bé com funciona el mecanisme”, diu Jordi Duran. La primera autora de l‘article publicat avui és la investigadora postdoctoral Isabel Saez, i hi han col·laborat investigadors del grup liderat per l'investigador ICREA Marco Milán.

Les funcions del glicogen en el cervell, tant en les seves vessants tòxica i saludable, és avui una de les principals línies d’estudi del laboratori de Joan Guinovart.

Articles de referència:
Glycogen accumulation underlies neurodegeneration and autophagy impairment in Lafora disease
Jordi Duran, Agnès Gruart, Mar García-Rocha, José M. Delgado-García and Joan J. Guinovart
Human Molecular Genetics (2014 )1–10. AOP 4 february, doi:10.1093/hmg/ddu024

Neurons have an active glycogen metabolism that contributes to tolerance to hypoxia
Isabel Saez, Jordi Duran, Christopher Sinadinos, Antoni Beltran, Oscar Yanes, MaríaFlorencia Tevy,Carlos Martínez-Pons, Marco Milán and Joan J Guinovart
Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014), advance online publication, February 26, 2014; doi:10.1038/jcbfm.2014.33