L'estructura d'una proteïna revela com s’inicia la replicació de l'ADN que conté resistència a antibiòtics

En tot organisme viu, la replicació de l'ADN és essencial per assegurar la fidelització genètica de la generació següent. No obstant això, els bacteris també tenen la capacitat de transferir informació genètica de manera horitzontal a altres bacteris. Moltes espècies de bacteris patògens tenen plasmidis transmissibles de resistència a antibiòtics, que solen duplicar-se a través d'una maquinària de replicació per cercle rodant. En aquest grup trobem el plasmidi pMV158, present en el gènere Estreptococ, que determina la resistència a la tetraciclina i la replicació de la qual és iniciada per la proteïna RepB.

Investigadors liderats pel Dr. Miquel Coll de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) i la Dra. Glòria del Solar, del Centre d'Investigacions Biològiques (CIB-CSIC), han descobert una nova estructura hexamèrica de la proteïna RepB i com aquesta s'uneix a l'ADN. Per a l'estudi, s’han utilitzat tècniques bioquímiques i tècniques de cristal·lografia de raigs X. L’estructura suggereix una gran flexibilitat, que és deguda a la capacitat que aquesta proteïna té per dur a terme una funció dual, és a dir, unir-se a dues posicions distintives del plasmidi i tallar un dels fils d'ADN per separar-lo, iniciant-ne la replicació.

“En general es destinen pocs recursos al desenvolupament de nous antibiòtics i és urgent invertir un esforç més gran. També és crucial saber com se’n genera i propaga la resistència”, assenyala el Dr. Coll, cap del laboratori de Biologia Estructural de Proteïnes i Complexos d'Àcids Nucleics i Màquinàra Molecular de l'IRB Barcelona i professor del CSIC. “Aquest plasmidi, a més, és promiscu; és a dir, es transfereix entre diferents espècies bacterianes i, amb ell, es propaga la resistència a l'antibiòtic”, afegeix.

Un problema mèdic creixent

Els antibiòtics són medicaments que, des del seu descobriment, han salvat milions de vides. Tot i això, el seu ús indiscriminat ha causat l'aparició de resistències i el fet que els bacteris que porten plasmidis amb gens de resistència es propaguin ràpidament. Aquests bacteris resistents han esdevingut un problema molt greu, en particular als hospitals, en els quals s'utilitza una gran quantitat d'antibiòtics i on hi ha pacients vulnerables.

“L'ús massiu d'antibiòtics, tant en humans com en la ramaderia, ens ha portat a una resistència creixent. Les infeccions nosocomials, és a dir, les que es produeixen als hospitals i que el pacient no tenia en el moment d’ingressar, afecten el 7% dels pacients i són de difícil tractament a causa de les resistències als antibiòtics de les quals disposem” afegeix el Dr. Coll.

Els primers autors de l'estudi són la Dra. Cristina Machón, de l'IRB Barcelona, i el Dr. José A Ruiz-Masó, del CIB-CSIC. El projecte ha comptat amb la col·laboració de la Plataforma Automatitzada de Cristal·lografia a l'IBM i a l’IRB Barcelona, i les dades de raigs X s'han pres als sincrotrons Alba (Barcelona, Espanya) i ESRF (Grenoble, França).

El projecte ha rebut finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació.

Article relacionat

Structures of pMV158 replication initiator RepB with and without DNA reveal a flexible dual-function protein 
Cristina Machón, José A Ruiz-Masó, Juliana Amodio, D Roeland Boer, Lorena Bordanaba-Ruiseco, Katarzyna Bury, Igor Konieczny, Gloria del Solar & Miquel Coll
Nucleic Acids Research (2023), DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkac1271