La estructura de una proteína desvela cómo se inicia la replicación del ADN que contiene resistencia a antibióticos

En todo organismo vivo, la replicación del ADN es esencial para asegurar la fidelización genética de la siguiente generación. Sin embargo, las bacterias también tienen la capacidad de transferir información genética de manera horizontal, a otras bacterias. Muchas especies de bacterias patógenas tienen plásmidos transmisibles de resistencia a antibióticos, que suelen duplicarse a través de una maquinaria de replicación por círculo rodante. En este grupo encontramos el plásmido pMV158, presente en el género Streptococcus, que determina la resistencia a la tetraciclina y cuya replicación es iniciada por la proteína RepB.

Investigadores liderados por el Dr. Miquel Coll del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC) y la Dra. Gloria del Solar, del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), han descubierto una nueva estructura hexamérica de la proteína RepB y cómo esta se une al ADN. Para el estudio, se han utilizado técnicas bioquímicas y de cristalografía de rayos X. La estructura sugiere una gran flexibilidad, que se debe a la capacidad que tiene esta proteína de llevar a cabo una función dual, es decir, unirse a dos posiciones distintivas del plásmido y cortar una de las hebras de ADN para separarla, iniciando la replicación.

“En general se destinan pocos recursos al desarrollo de nuevos antibióticos y es urgente invertir un mayor esfuerzo. También es crucial saber cómo se genera y propaga la resistencia a estos” señala el Dr. Coll, jefe del laboratorio de Biología Estructural de Proteínas y Complejos de Ácidos Nucleicos y Máquinas Moleculares del IRB Barcelona y profesor del CSIC. “Este plásmido, además, es promiscuo, es decir, se transfiere entre distintas especies bacterianas y, con él, se propaga la resistencia al antibiótico”, añade.

Un problema médico creciente

Los antibióticos son medicamentos que, desde su descubrimiento, han salvado millones de vidas. Sin embargo, su uso indiscriminado ha causado la aparición de resistencias y que las bacterias que portan plásmidos con genes de resistencia se propaguen rápidamente. Estas bacterias resistentes se han convertido en un problema muy grave, en particular en los hospitales, donde se utilizan gran cantidad de antibióticos y donde hay pacientes vulnerables.

“El uso masivo de antibióticos, tanto en humanos, como en la ganadería, nos ha llevado a una creciente resistencia a los mismos. Las infecciones nosocomiales, es decir, las que se producen en los hospitales y que el paciente no tenía al ingresar, afectan al 7% de los pacientes y son de difícil tratamiento debido a las resistencias a los antibióticos de que disponemos” añade el Dr. Coll.

Los primeros autores del estudio son la Dra. Cristina Machón, del IRB Barcelona y el Dr. José A Ruiz-Masó del CIB-CSIC. El proyecto ha contado con la colaboración de la Plataforma Automatizada de Cristalografía en el IBMB y el IRB Barcelona, y los datos de rayos X se han tomado en los sincrotrones Alba  (Barcelona, España) y ESRF (Grenoble, Francia).

El proyecto ha recibido financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación.

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Structures of pMV158 replication initiator RepB with and without DNA reveal a flexible dual-function protein 
Cristina Machón, José A Ruiz-Masó, Juliana Amodio, D Roeland Boer, Lorena Bordanaba-Ruiseco, Katarzyna Bury, Igor Konieczny, Gloria del Solar & Miquel Coll
Nucleic Acids Research (2023), DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkac1271