Identificat el mecanisme d'activació de la multiciliogènesi

Les cèl·lules multiciliades (MCC, per les sigles en anglès), són cèl·lules epitelials especialitzades que projecten des d'una dotzena fins a centenars de cilis mòbils (apèndixs cel·lulars que ajuden en funcions locomotores).

Estan presents en el tracte respiratori, el cervell i l'aparell reproductor. Aquestes cèl·lules s'encarreguen d'assegurar la correcta circulació del líquid cefaloraquidi al cervell, d'expulsar la mucositat de les vies respiratòries i de transportar els oòcits a través de les trompes de Fal·lopi.

L'especialització cel·lular de les MCC, també anomenada “multiciliogènesi”, requereix l'acció atípica de les proteïnes activadores de la transcripció GEMC1 i MCIDAS, que possibiliten l'expressió dels gens necessaris. Aquestes proteïnes no tenen llocs d'unió identificables a l'ADN, però totes dues interaccionen amb els factors de transcripció E2F4/5-DP1 a través d'un domini C-terminal conservat, anomenat “Domini TIRT”. Tot i que ambdues proteïnes tenen un rol similar en la diferenciació de les MCC, el mecanisme d'activació i el seu funcionament en conjunt no està del tot clar.

Un estudi liderat pel Dr. Travis Stracker, anteriorment cap de grup a l'IRB Barcelona, va demostrar que GEMC1 i MCIDAS tenen una interacció similar, però activen un conjunt de gens diferents. Components específics de la família SWI/SNF, complex proteic involucrat en l’organització de l'ADN, col·laboren selectivament amb les dues proteïnes. El Dr. Stracker és actualment Investigador Principal a l'Institut Nacional del Càncer dels Estats Units.

“Les nostres dades suggereixen que l'acció diferencial de diferents subcomplexos de SWI/SNF per part de GEMC1 i MCIDAS és necessari per a la regulació transcripcional específica de MCC, la qual estactivat mediada per diferents dominis C-terminal”, assenyala el Dr. Michael Lewis, primer autor de l'estudi, que va realitzar el treball com a part dels seus estudis de doctorat.

Mentre GEMC1 interactua amb el complex ARID1A, MCIDAS interactua principalment amb el complex BRD9. Quan s'elimina la proteïna BRD9- mitjançant l'ús de PROTAC (molècules quimèriques que destrueixen proteïnes específiques- en models de cèl·lules cancerígenes in vitro, s'observa una inhibició de la multiciliogènesi). Aquests resultats van ser confirmats quan la formació de MCC va ser previnguda mitjançant la inhibició de la proteïna BRD9 en models de multiciliogènesi de cèl·lules de ratolins.

Comprendre millor les ciliopaties 

Les ciliopaties són un conjunt de malalties de causes genètiques que tenen en comú algun tipus de deformació o funció dels cilis, orgànuls microtubulars que s'estenen al llarg de la membrana cel·lular.

Els símptomes d'aquestes malalties solen ser variats, depenent de la mutació, però totes tenen en comú una funció deficient d'aquest orgànul que, en condicions normals, té un rol important i complex de moltes activitats cel·lulars importants per al funcionament correcte de l'organisme.

Tant GEMC1 com MCIDA són reguladores d'aquest programa per generar cèl·lules multiciliades i mutacions en aquest programa s'han vinculat amb pacients amb patologies ciliopàtiques severes. Aquestes malalties inclouen desordres respiratoris, problemes de fertilitat i hidrocefàlia. Aquesta investigació és especialment interessant, ja que porta a una millor entesa de la biologia d'aquest tipus cel·lular especialitzat (MCCs).

“El nostre treball proveeix nova informació sobre la maquinària transcripcional que utilitzen GEMC1 i MCIDA en la diferenciació de les MCC i atorga més recursos per a investigacions futures en les funcions moleculars d'aquests activadors transcripcionals”, explica el Dr. Stracker.

Es poden explorar diverses línies de recerca a partir d'aquest mapatge d'interaccions, algunes de les quals poden conduir potencialment al desenvolupament de aproximacions terapèutiquess de les ciliopaties específiques.

El treball s'ha dut a terme amb l'equip del Dr. Xavier Salvatella, cap del laboratori de Biofísica Molecular, també de l'IRB Barcelona, i altres col·laboradors nacionals i internacionals.

Article relacionat

GEMC1 and MCIDAS interactions with SWI/SNF complexes regulate the multiciliated cell-specific transcriptional program
Michael Lewis, Berta Terré, Philip A. Knobel, Tao Cheng, Hao Lu, Camille Stephan-Otto Attolini, Jordann Smak, Etienne Coyaud, Isabel Garcia-Cao, Shalu Sharma, Chithran Vineethakumari, Jessica Querol, Gabriel Gil-Gómez, Gabriele Piergiovanni, Vincenzo Costanzo, Sandra Peiró, Brian Raught, Haotian Zhao, Xavier Salvatella, Sudipto Roy, Moe R. Mahjoub & Travis H. Stracker
Cell Death & Disease (2023) DOI: 10.1038/s41419-023-05720-4