Identificado el mecanismo de activación de la multiciliogénesis

Las células multiciliadas (MCC, por sus siglas en inglés), son células epiteliales especializadas que proyectan desde una docena hasta cientos de cilios móviles (apéndices celulares que ayudan en funciones locomotoras). Están presentes en el tracto respiratorio, el cerebro y el aparato reproductor. Estas células se encargan de asegurar la correcta circulación del líquido cefalorraquídeo en el cerebro, de expulsar la mucosidad de las vías respiratorias y de transportar los ovocitos a través de las trompas de Falopio. 

La especialización celular de las MCC, también llamada “multiciliogénesis”, requiere la acción atípica de las proteínas activadoras de la transcripción GEMC1 y MCIDAS, que posibilitan la expresión de los genes necesarios. Estas proteínas no tienen sitios de unión identificables en el ADN, pero ambas interaccionan con los factores de transcripción E2F4/5-DP1 a través un dominio C-terminal conservado llamado “Dominio TIRT”. A pesar de que ambas proteínas tienen un rol similar en la diferenciación de las MCC, el mecanismo de activación y su funcionamiento en conjunto no está del todo claro.

Un estudio liderado por el Dr. Travis Stracker, anteriormente jefe de grupo en el IRB Barcelona, demostró que GEMC1 y MCIDAS tienen una interacción similar, pero activan un conjunto de genes distintos. Componentes específicos de la familia SWI/SNF, complejo proteico involucrado en la organización del ADN, colaboran selectivamente con ambas proteínas. El Dr. Stracker es ahora Investigador Principal en el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.

“Nuestros datos sugieren que la acción diferencial de distintos subcomplejos de SWI/SNF por parte de GEMC1 y MCIDAS es necesario para la regulación transcripcional específica de MCC, la cual está mediada por distintos dominios C-terminal”, señala el Dr. Michael Lewis, primer autor del estudio, quien llevó a cabo el trabajo como parte de sus estudios de doctorado.

Mientras GEMC1 interactúa con el complejo ARID1A, MCIDAS interactúa principalmente con la complejo BRD9. Cuando se elimina la proteína BRD9— mediante el uso de PROTAC (moléculas quiméricas que destruyen proteínas específicas— en modelos de células cancerígenas in vitro, se observa una inhibición de la multiciliogénesis. Estos resultados fueron confirmados cuando la formación de MCC fue prevenida mediante la inhibición de la proteína BRD9 en modelos de multiciliogénesis de células de ratones.

Comprender mejor las ciliopatías 

Las ciliopatías son un conjunto de enfermedades de causas genéticas que tienen en común algún tipo de deformación o función de los cilios, orgánulos microtubulares que se extienden a lo largo de la membrana celular. 

Los síntomas de estas enfermedades suelen ser variados, dependiendo de la mutación, pero todas ellas tienen en común una función deficiente de este orgánulo que, en condiciones normales, juega un papel importante y complejo de muchas actividades celulares de importancia para el correcto funcionamiento del organismo. 

Tanto GEMC1 como MCIDA son reguladoras de este programa para generar células multiciliadas y mutaciones en este programa se han vinculado con pacientes con severas patologías ciliopáticas. Estas enfermedades incluyen desórdenes respiratorios, problemas de fertilidad e hidrocefalia. Esta investigación es de especial interés, ya que lleva a un mejor entendimiento de la biología de este tipo celular especializado (MCCs).

“Nuestro trabajo provee nueva información sobre la maquinaria transcripcional que usan GEMC1 y MCIDA en la diferenciación de las MCC y otorga más recursos para futuras investigaciones en las funciones moleculares de estos activadores transcripcionales”, explica el Dr. Stracker.

Se pueden explorar varias líneas de investigación a partir de este mapeo de interacciones, algunas de las cuales pueden conducir potencialmente al desarrollo de aproximaciones terapéuticas a las ciliopatías específicas.

El trabajo se ha llevado a cabo con el equipo del Dr. Xavier Salvatella, jefe del laboratorio de Biofísica Molecular, también del IRB Barcelona, y otros colaboradores nacionales e internacionales.

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GEMC1 and MCIDAS interactions with SWI/SNF complexes regulate the multiciliated cell-specific transcriptional program
Michael Lewis, Berta Terré, Philip A. Knobel, Tao Cheng, Hao Lu, Camille Stephan-Otto Attolini, Jordann Smak, Etienne Coyaud, Isabel Garcia-Cao, Shalu Sharma, Chithran Vineethakumari, Jessica Querol, Gabriel Gil-Gómez, Gabriele Piergiovanni, Vincenzo Costanzo, Sandra Peiró, Brian Raught, Haotian Zhao, Xavier Salvatella, Sudipto Roy, Moe R. Mahjoub & Travis H. Stracker
Cell Death & Disease (2023) DOI: 10.1038/s41419-023-05720-4