Descrito el mecanismo de acción de un importante factor de transcripción

Los factores de transcripción son proteínas que interaccionan con el ADN para regular la función de algunos genes. Generalmente, un único factor de transcripción se une a varios puntos en el genoma, porque orquestan respuestas celulares complejas, que requieren activar o inhibir varios genes. FoxH1 es un factor de transcripción esencial durante el desarrollo embrionario y, en adultos, se relaciona con la progresión de cáncer pulmonar y de algunas leucemias.

Científicos del IRB Barcelona liderados por la investigadora ICREA Dra. Maria J. Macias han detallado, a escala atómica, el mecanismo de unión del factor FoxH1 al ADN. Es decir, han descrito y desarrollado modelos tridimensionales que recrean cómo FoxH1 se une a puntos concretos del genoma para ejercer su función.

“FoxH1 despertó el interés de nuestro laboratorio, y de otros, porque juega un papel muy importante en el desarrollo embrionario y también en el desarrollo de algunos tumores. Pese a que se conocía su relevancia desde hace tiempo, hasta ahora no se había podido caracterizar su unión al ADN”, explica la Dra. Macías, jefa del laboratorio de Caracterización Estructural de Conjuntos Macromoleculares del IRB Barcelona. “Los detalles estructurales que desvelamos en este trabajo pueden permitir el desarrollo de moléculas específicas que interaccionen con FoxH1 y que potencialmente den lugar a fármacos en el futuro, para tratar enfermedades en las que esta proteína juega un papel esencial”, añade.

Un mecanismo de unión excepcional

FoxH1 pertenece a una familia de factores de transcripción muy extensa, llamados FOX, pero presenta algunas particularidades. La que ha llamado más la atención de los investigadores es la capacidad de unirse al ADN incluso cuando este ese encuentra compactado y protegido por unas estructuras llamadas nucleosomas.

La mayoría de factores de transcripción necesitan que el ADN de desenrolle y quede expuesto para poder unirse al mismo y desarrollar su función reguladora. A los factores de transcripción que, como FoxH1, se unen al ADN compactado se les conoce como factores pioneros.

“Además, la secuencia de ADN que a la que se une FoxH1 es distinta de las secuencias que reconocen otros factores de transcripción de su familia, por eso queríamos entender qué características estructurales permiten a FoxH1 adquirir estas propiedades tan específicas”, cuenta el Dr. Eric Aragón.

“Estamos muy satisfechos de haber podido resolver estas estructuras por debajo de 1Å de resolución, porque nos permite describir en gran detalle las interacciones” concluye el Dr. Radoslaw Pluta, investigador postdoctoral del mismo laboratorio. Los Dres. Aragón y Pluta son co-primeros autores del estudio.

Futuros trabajos del laboratorio se centrarán en caracterizar la interacción de FoxH1 con nucleosomas a nivel atómico.

Este trabajo es el resultado de una colaboración con los laboratorios del Dr. Joan Massagué, y la Dra. Yael David, en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. Los datos estructurales se han adquirido en el sincrotrón ALBA. El trabajo ha recibido financiación de la Fundación BBVA, la Unión Europea, el Ministerio español de Ciencia y Tecnología, la Generalitat de Catalunya y el National Institutes of Health (NIH) estadounidense.

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Molecular basis for DNA recognition by the maternal pioneer transcription factor FoxH1
Radoslaw Pluta, Eric Aragón, Nicholas A. Prescott, Lidia Ruiz, Rebeca A. Mees, Blazej Baginski, Julia R. Flood, Pau Martin-Malpartida, Joan Massagué, Yael David & Maria J. Macias
Nature Communications (2022) DOI: 10.1038/s41467-022-34925-y