Descrit el mecanisme d'acció d'un important factor de transcripció

Els factors de transcripció són proteïnes que interaccionen amb l'ADN per regular la funció d'alguns gens. Generalment, un únic factor de transcripció s'uneix a diversos punts al genoma, perquè orquestren respostes cel·lulars complexes, que requereixen activar o inhibir diversos gens. FoxH1 és un factor de transcripció essencial durant el desenvolupament embrionari i, en adults, es relaciona amb la progressió de càncer pulmonar i algunes leucèmies.

Científics de l'IRB Barcelona liderats per la investigadora ICREA Dra. Maria J. Macias han detallat, a escala atòmica, el mecanisme d'unió del factor FoxH1 a l'ADN. És a dir, han descrit i desenvolupat models tridimensionals que recreen com FoxH1 s'uneix a punts concrets del genoma per exercir-ne la funció.

“FoxH1 va despertar l'interès del nostre laboratori i d'altres perquè juga un paper molt important en el desenvolupament embrionari i també en el desenvolupament d'alguns tumors. Tot i que se'n coneixia la rellevància des de fa temps, fins ara no s'havia pogut caracteritzar la seva unió a l'ADN”, explica la Dra. Macías, cap del laboratori de Caracterització Estructural de Conjunts Macromoleculars de l'IRB Barcelona. “Els detalls estructurals que revelem en aquest treball poden permetre el desenvolupament de molècules específiques que interaccionin amb FoxH1 i que potencialment donin lloc a fàrmacs en el futur, per tractar malalties en què aquesta proteïna juga un paper essencial”, afegeix.

Un mecanisme d’unió excepcional

FoxH1 pertany a una família de factors de transcripció molt extensa, anomenats FOX, però presenta algunes particularitats. La que ha cridat més l'atenció dels investigadors és la capacitat d'unir-se a l'ADN fins i tot quan aquest es troba compactat i protegit per unes estructures anomenades nucleosomes.

La majoria de factors de transcripció necessiten que l'ADN es desenvolupi i quedi exposat per poder-s'hi unir i desenvolupar la seva funció reguladora. Als factors de transcripció que, com FoxH1, s'uneixen a l'ADN compactat se'ls coneix com a factors pioners.

“A més, la seqüència d'ADN que s'uneix a FoxH1 és diferent de les seqüències que reconeixen altres factors de transcripció de la seva família, per això volíem entendre quines característiques estructurals permeten a FoxH1 adquirir aquestes propietats tan específiques”, explica el Dr. Eric Aragó.

“Estem molt satisfets d'haver pogut resoldre aquestes estructures per sota de 1Å de resolució, perquè ens permet descriure en gran detall les interaccions” conclou el Dr. Radoslaw Pluta, investigador postdoctoral del mateix laboratori. Els Drs. Aragó i Pluta són co-primers autors de l'estudi.

Futurs treballs del laboratori se centraran a caracteritzar la interacció de FoxH1 amb nucleosomes a escala atòmica.

Aquest treball és el resultat d'una col·laboració amb els laboratoris del Dr. Joan Massagué, i la Dra. Yael David, al Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York. Les dades estructurals s'han adquirit al sincrotró ALBA. La feina ha rebut finançament de la Fundació BBVA, la Unió Europea, el Ministeri espanyol de Ciència i Tecnologia, la Generalitat de Catalunya i el National Institutes of Health (NIH) nord-americà.

Artícle relacionat:
Molecular basis for DNA recognition by the maternal pioneer transcription factor FoxH1
Radoslaw Pluta, Eric Aragón, Nicholas A. Prescott, Lidia Ruiz, Rebeca A. Mees, Blazej Baginski, Julia R. Flood, Pau Martin-Malpartida, Joan Massagué, Yael David & Maria J. Macias
Nature Communications (2022) DOI: 10.1038/s41467-022-34925-y