Las "firmas mutacionales" de muchos genes son clave para mejorar las terapias contra el cáncer

El tratamiento del cáncer se orienta, cada vez más, hacia un enfoque personalizado, en el que los cambios genéticos de un tumor pueden utilizarse para determinar la mejor estrategia terapéutica para tratarlo. Hasta ahora, en muchos casos, los cambios genéticos incluían lo que se conoce una mutación “conductora" del cáncer, que predecía la respuesta a un fármaco. Por ejemplo, las mutaciones del gen BRAF en el melanoma predicen la respuesta a los fármacos inhibidores de BRAF, y las amplificaciones del gen ERBB2 en el cáncer de mama predicen la respuesta a los fármacos inhibidores de ERBB.

Sin embargo, estos ejemplos de marcadores farmacológicos exitosos son todavía poco comunes. Para muchos genes “conductores” mutados, no se dispone de fármacos específicos dirigidos hacia ellos. Además, los tumores de diferentes pacientes muestran una gran variabilidad en la respuesta a los fármacos y dicha variabilidad no suele estar vinculada a mutaciones en estos genes conductores.

Científicos del IRB Barcelona, liderados por el Dr. Fran Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science, han descubierto que las llamadas "firmas mutacionales" pueden predecir con exactitud la respuesta a varios fármacos de células cancerosas procedentes de muchos tipos de tumores. Estas "firmas mutacionales" no se centran en los genes conductores, sino que suponen un conjunto de mutaciones encontradas en todo el genoma del tumor. Las firmas mutacionales pueden reflejar, por ejemplo, que el tumor tiene dificultades para copiar o reparar el ADN, lo cual puede hacerlo más susceptible al tratamiento.

"Hemos realizado un análisis estadístico con métodos de aprendizaje automático, considerando conjuntamente los genomas de las células cancerosas, su respuesta a diversos fármacos y su respuesta a los experimentos de edición de genes. Sorprendentemente, nuestro análisis reveló que los marcadores genéticos "clásicos", como las mutaciones de los genes conductores o los cambios en el número de copias, suelen tener menos potencial que la firma mutacional para predecir la respuesta a los fármacos", explica el Dr. Supek.

Deficiencias en la reparación del ADN hacen que las células cancerosas sean más fáciles de atacar por muchos fármacos

Este estudio encontró muchas predicciones estadísticas que relacionan una firma mutacional concreta con la respuesta del tumor hacia un fármaco. Ya se sabía que un determinado tipo de deficiencia en los genes BRCA -que pueden causar cánceres de mama, ovario y próstata- predice la respuesta a los fármacos dirigidos a la deficiencia de BRCA. Esta deficiencia, a su vez, deja una firma mutacional en el genoma en forma de la deleción (o eliminación) de algunos fragmentos de ADN, que puede señalar que el tumor puede ser tratado con fármacos dirigidos a la deficiencia de BRCA.

En este trabajo, conducido por el investigador postdoctoral Dr. Jurica Levatić, ahora en el Instituto Jozef Stefan de Eslovenia, se ha demostrado que éste es sólo un ejemplo de muchos. Varios tipos de deficiencia en la reparación del ADN, como los defectos en “corrector ortográfico”, que detecta errores en el proceso de copia del ADN, pueden hacer a las células cancerosas más vulnerables a ciertos fármacos. Dado que los tumores tienen deteriorados los mecanismos de reparación del ADN, estas terapias previstas tendrían una mayor capacidad para eliminar las células cancerosas y preservar las sanas.

La exposición previa a sustancias químicas mutagénicas, incluidos los fármacos, puede conferir a las células cancerosas resistencia a futuras terapias

Los análisis estadísticos y de aprendizaje automático de este trabajo, implementados conjuntamente por Marina Salvadores, estudiante de doctorado en el laboratorio de Genome Data Science, pueden conectar bases de datos de experimentos anteriores en los que se habían probado muchos fármacos en células cancerosas que crecían in vitro (en el laboratorio). Además, este estudio también integró datos experimentales de "edición de genes", en los que se utilizó la técnica de CRISPR para desactivar varios genes diana de fármacos en los mismos tipos de células cancerosas. Este enfoque permitió a los investigadores relacionar los genes diana de los fármacos con la respuesta a los tratamientos farmacológicos, reforzando así el hallazgo de que las firmas mutacionales son un buen predictor de la respuesta a los fármacos en el cáncer.  

Curiosamente, las células cancerosas que llevaban "cicatrices" genómicas (firmas mutacionales) de una exposición previa a sustancias químicas mutagénicas, tendían a ser resistentes a diversos fármacos. Una posible explicación de este hecho se basa en el mecanismo conocido por el que, por ejemplo, las células cancerosas del cerebro pueden desactivar sus sistemas de reparación del ADN durante el tratamiento con el fármaco mutagénico TMZ, lo que podría convertirlas de forma permanente en células resistentes e hipermutantes a una serie de tratamientos futuros.

El estudio sugiere que este tipo de adaptación puede ser común en el cáncer. Esto tiene implicaciones potenciales, ya que los tumores causados por la exposición a mutágenos, por ejemplo, la exposición pulmonar al tabaco o la exposición de la piel a la luz ultravioleta, pueden ser más difíciles de tratar, puesto que las células pueden albergar una "memoria" a largo plazo para hacer frente al daño del ADN.

Los algoritmos utilizados para identificar las firmas mutacionales y vincularlas a las vulnerabilidades de los fármacos son de acceso abierto. El trabajo futuro del laboratorio se centrará en probar estos algoritmos de predicción en los datos de los pacientes, superando así el reto de la escasez de datos genómicos públicos de los pacientes que se correlacionan con los ensayos clínicos aleatorios.

Este trabajo ha sido financiado por la UE a través de la ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT”, el proyecto "DECIDER" de RIA Horizon 2020, y el Ministerio de Ciencia e Innovación español.

Artículo relacionado:
Mutational signatures are markers of drug sensitivity of cancer cells
Jurica Levatić, Marina Salvadores, Francisco Fuster-Tormo & Fran Supek
Nature Communications (2022) DOI: 10.1038/s41467-022-30582-3