Identificada una función clave de enzimas en la replicación del ADN y la sensibilidad a los fármacos quimioterapéuticos

Durante el crecimiento celular, las células copian su ADN a través de un proceso llamado replicación del ADN. Para que este proceso sea preciso, la información genética y la epigenética debe copiarse de manera muy precisa. Investigadores liderados por Travis H. Stracker en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), en colaboración con el grupo de Anja Groth en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica (BRIC), han identificado una nueva función, para las enzimas TLK1 y TLK2, clave en la replicación del ADN.

"Hemos demostrado que la actividad de TLK es fundamental para evitar el daño en el ADN y la muerte celular durante el proceso de replicación. En algunos cánceres humanos, TLK1 y TLK2 correlacionan con el resultado clínico, lo cual apoya la idea de que pueden ser dianas terapéuticas prometedoras para su inhibición", explica Travis H. Stracker, jefe del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer.

Publicada en Science Advances, la investigación se basa en estudios previos que apuntaban a TLK1/2 como potenciales candidatos en el tratamiento del cáncer, y proporciona nuevos detalles moleculares sobre sus funciones clave en la proliferación de células cancerosas.

Este estudio colaborativo ha utilizado enfoques moleculares de vanguardia para analizar la replicación y el daño del ADN, así como el análisis computacional de datos públicos de cáncer, disponibles a través del proyecto The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Alimentando la fiel duplicación del ADN

Los científicos han demostrado que la actividad de TLK1 y TLK2 es crucial para regular la disponibilidad de histonas, proteínas abundantes que protegen el ADN, proporcionan estructura y transmiten información epigenética. "Cuando se copia el ADN, las células necesitan proporcionar el doble de histonas y localizarlas adecuadamente para mantener la información genética y epigenética. Si hay muy pocas histonas, se pierde información crucial y se produce daño en el ADN", explica Sandra Segura-Bayona, estudiante de doctorado del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer y una de las primeras autoras del estudio.

Posibles dianas para la terapia contra el cáncer

Los investigadores examinaron el estado de los genes TLK1 y TLK2 en más de 7.000 muestras públicas de pacientes, disponibles en el The Cancer Genome Atlas. Descubrieron que estos genes rara vez están mutados en cánceres, lo que sugiere un papel potencialmente conservado. En muchos casos, los genes TLK1 y TLK2 se duplicaron o aumentaron sus niveles y en varios tipos de cáncer, la alta expresión se correlacionó con una mala prognosis del paciente.

Aunque estudios previos habían propuesto TLK1/2 como objetivos terapéuticos para la terapia del cáncer de mama, este estudio demuestra que su inhibición podría ser útil para el tratamiento de varios tipos de cáncer y puede potenciar la actividad de varios agentes quimioterapéuticos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Estas enzimas, por lo tanto, surgen como posibles dianas para el futuro desarrollo de fármacos.

El estudio contó también con la colaboración de Camille Stephan-Otto Attolini, jefa de la plataforma de Bioestadística y Bioinformática del IRB Barcelona. Este estudio fue financiado por el  Ministerio de Economía, Industria y Competencia (MINECO) - ahora Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades - y por una beca de doctorado "la Caixa" otorgada a Sandra Segura-Bayona.

Artículo de referencia:

Sung-Bau Lee, Sandra Segura-Bayona, Marina Villamor-Payà, Giulia Saredi, Matthew A. M. Todd, Camille Stephan-Otto Attolini, Ting-Yu Chang, Travis H. Stracker and Anja Groth

Tousled-like kinases stabilize replication forks and show synthetic lethality with checkpoint and PARP inhibitors

Science Advances (2018) DOI 10.1126/sciadv.aat4985