La investigación en metástasis proporcionará las terapias adecuadas para combatir el cáncer

El 90% de las muertes que se producen por cáncer son debidas a las metástasis. Aun así, todavía es el fenómeno más enigmático de entre los múltiples procesos que se producen durante la progresión de un tumor. La metástasis se describe como la capacidad de los tumores primarios de liberar células malignas hacia órganos distantes y generar nuevos tumores, que acaban siendo mortales. En los últimos cinco años, gracias a un conocimiento profundo sobre los tumores primarios y a la introducción de técnicas avanzadas de bioimagen, las metástasis están empezando a revelar sus secretos más íntimos. La investigación puntera en este campo es el foco de la VII Conferencia Barcelona BioMed, organizada por el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y la Fundación BBVA. "Metástasis, Genes y Funciones" congrega desde lunes hasta el miércoles en el Institut d’Estudis Catalans, a 23 científicos de institutos europeos y norteamericanos que lideran la investigación sobre este proceso clave para vencer al cáncer.

"La investigación de hoy en metástasis ya ha permitido hacer mejoras en diagnosis y predicción; poco a poco, iremos proporcionando aplicaciones terapéuticas eficientes para convertir el cáncer en una enfermedad crónica no mortal, pero todavía queda un largo camino por recorrer", explica Joan Massagué, director adjunto del IRB Barcelona y Jefe del Programa de Genética y Biología del Cáncer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EEUU). Massagué y el investigador norteamericano Tyler Jacks, director del Centro de Oncología del Massachusetts Institute of Technology –MIT- de Cambridge (EEUU), son los artífices de la conferencia. Los 23 ponentes invitados, y el centenar de participantes que atienden las sesiones científicas, provienen de laboratorios básicos y clínicos donde tratan de responder las grandes preguntas pendientes: ¿qué genes y qué funciones intervienen en las metástasis del cáncer?; ¿Cuándo, cómo y donde lo hacen?; y finalmente, ¿son estos mediadores, dianas terapéuticas válidas para tratarlas?

Un complejo proceso que empieza a esclarecerse

Hasta hace muy poco, estas preguntas no se podían responder, y en siglos de estudios, los científicos no lograron avanzar demasiado. Pero en los últimos cinco años, la investigación ha dado un vuelco. Las razones principales son un conocimiento más profundo de los tumores originales, la aportación de nuevas teorías conceptuales sobre el proceso metastático y la disponibilidad de nuevas técnicas de bioimagen y expresión de genes. Tyler Jacks, uno de los investigadores líderes en la modelización del cáncer en laboratorio, explica que "ahora podemos ver cuál es la progresión del tumor en vivo, ver cómo crece y qué patrones siguen las células malignas”. Esto, sumado a la posibilidad de ver qué genes están activos en las distintas etapas de un tumor gracias a los análisis de expresión génica, han permitido identificar ya grupos de genes y las funciones que activan para que se produzcan las metástasis.

Básicos y clínicos en la lucha contra el cáncer

El congreso reúne expertos que trabajan directamente con pacientes e investigadores básicos de laboratorio. "Esta relación tan directa entre especialistas diversos es la base para acelerar la producción de nuevo conocimiento que beneficie al paciente", dice Massagué. Uno de los ejemplos de este tipo de investigación, denominada traslacional, la ejecuta el investigador Josep Baselga, director del Instituto de Investigación Oncológica de la Vall d’Hebron, especialista en metástasis del cáncer de mama. Baselga y su equipo trabajan con un doble enfoque: mejorar la predicción del riesgo de metástasis en cánceres de mama tempranos y probar nuevas combinaciones de fármacos basados en resultados de investigación básica que atacan funciones relacionadas con la capacidad de hacer metástasis de estos tumores.

Conseguir nuevos fármacos y, principalmente, reutilizar fármacos que ya existen son los objetivos últimos de la investigación actual contra la metástasis. "Tenemos la tecnología para hacerlo y ahora nos estamos haciendo las preguntas adecuadas; las respuestas están llegando porque ya entendemos mucho mejor cada una de las fases por las que pasan los tumores", concluye Massagué.

DOCUMENTACIÓN DE CONTEXTO

La metástasis, un proceso evolutivo

Uno de los marcos conceptuales introducidos por el investigador Joan Massagué, y que ha revolucionado el enfoque de los estudios, se basa en Darwin y su planteamiento sobre la evolución. Se sabe que para llegar a la metástasis, las células cancerosas han de incumplir muchas normas y evitar muchas barreras. Unas barreras que se han ido sofisticando a lo largo de centenares de millones de años de evolución del organismo. Por ello, los científicos empezaron a considerar la metástasis como un proceso evolutivo darwiniano, consistente en la selección de linajes de células cancerosas que han acumulado una serie de alteraciones, haciéndolas únicas. Estas células se van armando genéticamente para superar cada una de las barreras de defensa del organismo, hasta llegar a adquirir características que les permiten prosperar en un entorno que, de otro modo, les sería extremadamente hostil.

Requisitos esenciales para que se genere metástasis

Se ha demostrado que el inicio y la evolución de un proceso metastático requiere de dos requisitos esenciales: el primero es la adquisición de alteraciones genéticas ventajosas por parte de las células tumorales, y el segundo consiste en la adquisición de compatibilidades en los tejidos a colonizar que favorecen la invasión posterior de estas células metastáticas y, en consecuencia, la reproducción del tumor.

Fases de la evolución de un tumor hasta la metástasis

La cascada biológica de la metástasis implica fases muy concretas en la evolución de las células de un tumor, como la pérdida de adhesión celular, el incremento en la capacidad motora y evasiva de las células tumorales, la entrada a la circulación, la salida hacia otro tejido y, finalmente, la colonización del órgano distante. Los científicos han empezado a investigar cada uno de estos procesos y están identificando paulatinamente los genes, los mecanismos y las vías moleculares que permiten que la metástasis progrese.

Inicio del tumor: proliferación celular, evasión de muerte celular, inestabilidad genómica, evasión de la inmunidad. Expansión: formación de capilares, coacción del microentorno, invasión. Diseminación: intravasación, supervivencia en circulación, adhesión a capilares. Siembra: extravasación, supervivencia. Metástasis: reactivación, colonización final.

Algunas respuestas a las preguntas esenciales

La obtención de resultados importantes para comprender el proceso metastático sitúa a los científicos en el optimismo. Por ejemplo, trabajos recientes indican que determinadas células cancerosas pueden estar adquiriendo la capacidad de generar metástasis cuando el tumor es todavía minúsculo.

Además, han encontrado nuevas evidencias sobre la complicidad de las células sanas del tejido a colonizar con las células tumorales, que no sólo les ayudan a sobrevivir, sino que también permiten la acomodación en el órgano y la dominación del mismo. También están empezando a conocer los mediadores moleculares que hacen posible que las células tumorales accedan y colonicen unos órganos específicos. Finalmente, avances tecnológicos recientes permiten la validación de estos nuevos descubrimientos a través del análisis de muestras de pacientes.

Ejemplos de tipos de cáncer y sus metástasis

Diferentes tipos de tumores primarios muestran variaciones en la capacidad por colonizar órganos. Por ejemplo, el cáncer de mama metastiza a hueso, pulmón, cerebro o hígado; el cáncer de pulmón lo hace a hígado, cerebro o hueso; el de colon hace metástasis a hígado o pulmón; el cáncer de próstata libera células hacia el hueso; y los sarcomas hacen metástasis al pulmón.

Los científicos trabajan con la hipótesis de que las células van a un órgano u otro, dependiendo de la compatibilidad entre las células tumorales y los órganos huéspedes, pero los mecanismos moleculares que facilitan estas compatibilidades todavía no han sido descubiertos. Algunos resultados en el laboratorio de Joan Massagué indican, por ejemplo, que hay patrones de expresión de genes diferentes entre las células de cáncer de mama que harán metástasis a pulmón respecto de las que lo harán a hueso. También han conseguido validar la expresión genética en muestras de pacientes y establecer una relación causal entre la expresión de determinados genes y la aparición de metástasis de cáncer de mama a pulmón. El descubrimiento de la función de estos genes ha propiciado que se empiecen a realizar pruebas clínicas con el uso de inhibidores farmacológicos que actúan contra los genes detectados.