La recerca en metàstasis proporcionarà les teràpies adequades per combatre el càncer

El 90% de les morts que es produeixen per càncer són degudes a les metàstasis. Tot i això, encara és el fenomen més enigmàtic d’entre els múltiples processos que es produeixen durant la progressió d’un tumor. La metàstasis es descriu com la capacitat dels tumors primaris d’alliberar cèl·lules malignes cap a òrgans distants i generar nous tumors, que acaben sent mortals. En els darrers cinc anys, gràcies a un coneixement profund sobre els tumors primaris i a la introducció de tècniques avançades de bioimatge, les metàstasis estan començant a revelar els seus secrets més íntims. La recerca puntera en aquest camp és el focus de la VII Conferència Barcelona BioMed, organitzades per l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i la Fundación BBVA. "Metàstasis, Gens i Funcions" congrega des de dilluns i fins dimecres a l’Institut d’Estudis Catalans, 23 investigadors d’instituts europeus i nordamericans que lideren la recerca en aquest procés clau per vèncer el càncer.

"La recerca d’avui en metàstasis ja ha permès millores en diagnosi i predicció; a poc a poc, anirem proporcionant aplicacions terapèutiques eficients per convertir el càncer en una malaltia crònica no mortal, però encara queda un llarg camí per recórrer", explica Joan Massagué, director adjunt de l’Institut de Recerca Biomèdica i Cap del Programa de Genètica i Biologia del Càncer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York (EUA). Massagué i l’investigador nordamericà Tyler Jacks, director del Centre d’Oncologia del Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Cambridge (EUA), són els artífexs d’aquesta conferència. Els 23 ponents convidats, i els més de 100 participants que atenen les sessions científiques, provenen de laboratoris bàsics i clínics que miren de respondre les gran preguntes pendents: quins gens i quines funcions intervenen en les metàstasis del càncer?; quan, on i com ho fan? i finalment, són aquests mediadors, dianes terapèutiques vàlides?

Un procés complex que comença a esclarir-se

Fins fa ben poc, totes aquestes preguntes no es podien respondre, i en segles d’estudis, els científics van poder avançar ben poc. Ha estat en els darrers cinc anys que la recerca ha donat un tomb. Les raons principals són un coneixement més profund dels tumors originals, l’aportació de noves teories conceptuals sobre el procés metastàtic i, també, la disponibilitat de noves tècniques de bioimatge i expressió gènica. Tyler Jacks, un dels investigadors capdavanters en la modelització del càncer en models animals, explica que "ara podem veure quina és la progressió del tumor en viu, veure com creixen les cèl·lules malignes i quins patrons segueixen". Això, sumat a la possibilitat de veure quins gens s’expressen en les diferents etapes d’un tumor gràcies a les anàlisis d’expressió de gens, han permès identificar ja grups de gens per a certes metàstasis i les funcions que activen perquè es produeixin.

Bàsics i clínics en la lluita contra el càncer

El congrés reuneix experts que treballen directament amb pacients i investigadors bàsics. "Aquesta relació tan directe entre hospitals i laboratoris de recerca bàsica és la base per accelerar la producció de nou coneixement", diu Massagué. Un dels exemples de la recerca anomenada traslacional, aquella que busca traduir Conferència Barcelona BioMed "Metàstasis, Gens i Funcions" 2 de forma ràpida la recerca realitzada a laboratori en recerca aplicada, és la duta a terme per Josep Baselga, director de l’Institut d’Investigació Oncològica de la Vall d’Hebron i especialista en càncer de mama. El treball de Baselga se centra en un enfocament doble: treballen en millorar la predicció del risc de metàstasis en càncers de mama primerencs i en provar noves combinacions de fàrmacs basats en resultats de recerca bàsica, que ataquen funcions relacionades amb la capacitat de fer metàstasis d’aquests tumors.

Aconseguir nous fàrmacs i, principalment, reutilitzar els fàrmacs que ja hi ha al mercat contra el càncer són els objectius últims de la recerca actual contra les metàstasis. "Tenim la tecnologia per fer-ho i ara ens estem fent les preguntes adequades; les respostes estan arribant perquè ja entenem molt millor cadascuna de les fases per les que passen els tumors", conclou Massagué.

DOCUMENTACIÓ DE CONTEXT

La metàstasis, un procés evolutiu

Un dels marcs conceptuals introduïts per l’investigador Joan Massagué, i que ha revolucionat l’enfocament dels estudis, es basa en Darwin i els seu plantejament sobre l’evolució. Se sap que per arribar a fer metàstasis, les cèl·lules canceroses han d’incomplir moltes normes i evitar moltes barreres. Unes barreres que s’han anat sofisticant al llarg de centenars de milions d’anys d’evolució de l’organisme. Per això, els científics van començar a considerar la metàstasi com un procés evolutiu darwinià, consistent en la selecció de llinatges de cèl·lules canceroses que han acumulat una sèrie d’alteracions, que les fa úniques. Aquestes cèl·lules es van armant genèticament per superar cadascuna de les barreres de defensa de l’organisme, fins arribar a adquirir característiques que els permeten prosperar en un entorn que, d’una altra manera, els seria extremadament hostil.

Requisits essencials perquè es generi metàstasis

S’ha demostrat que l’inici i l’evolució d’un procés metastàtic requereix de dos requisits essencials: un és l’adquisició d’alteracions genètiques avantatjoses per part de les cèl·lules tumorals i, el segon consisteix en l’adquisició de compatibilitats en els teixits a colonitzar que afavoreix la invasió posterior d’aquestes cèl·lules metastàtiques i, en conseqüència, la reproducció del tumor.

Fases de l’evolució d’un tumor fins a la metàstasis

La cascada biològica de la metàstasis implica fases molt concretes en l’evolució de les cèl·lules d’un tumor, com la pèrdua d’adhesió cel·lular, l’increment en la capacitat motora i evasiva de les cèl·lules tumorals, l’entrada a la circulació, la sortida cap un altre teixit i, finalment, la colonització de l’òrgan distant. Els científics han començat a investigar cadascun d’aquests processos i estan identificant paulatinament els gens, els mecanismes i les vies moleculars que permeten que la metàstasis progressi.

Inici del tumor: proliferació ilimitada, evasió de la mort cel·lular, inestabilitat genòmica, evasió de la immunitat. Expansió: formació de capil·lars, coacció del microentorn, invasió. Disseminació: intravassació, supervivència en circulació, adhesió a capilars. Sembra: extravassació, supervivència. Metàstasi: reactivació, colinització final.

Algunes respostes a les preguntes essencials

L’obtenció de resultats importants per comprendre el procés metastàtic situa als científics en l’optimisme. Per exemple, treballs recents indiquen que determinades cèl·lules canceroses poden estar adquirint la capacitat de generar metàstasis quan el tumor és encara minúscul.

A més a més, han trobat noves evidències sobre la complicitat de les cèl·lules sanes del teixit a colonitzar amb les cèl·lules tumorals, que no només les ajuden a sobreviure, sinó que també permeten l’acomodació a l’òrgan i la dominació del mateix. També s’estan començant a conèixer els mediadors moleculars que fan possible que les cèl·lules tumorals accedeixin i colonitzin uns òrgans específics. Finalment, avançaments tecnològics recents permeten la validació d’aquests nous descobriments a través de l’anàlisi de mostres de pacients.

Alguns tipus de càncer i les seves metàstasis

Diferents tipus de tumors primaris mostren variacions en la capacitat per colonitzar òrgans. Per exemple, el càncer de mama metastitza a os, pulmó, cervell o fetge; el càncer de pulmó ho fa a fetge, cervell o os; el de colon fa metàstasis a fetge o pulmó; el càncer de pròstata allibera cèl·lules cap a l’os; i els sarcomes fan metàstasis al pulmó.

Els científics treballen amb la hipòtesis que les cèl·lules van a un òrgan o a un altre, depenent de la compatibilitat entre les cèl·lules tumorals i els òrgans amfitrions, però els mecanismes moleculars que faciliten aquestes compatibilitats encara no han estat descoberts. Algunes troballes en el laboratori de Joan Massagué indiquen, per exemple, que hi ha patrons d’expressió de gens diferents entre les cèl·lules de càncer de mama que faran metàstasis a pulmó respecte de les que ho faran a os. També han aconseguit validar l’expressió genètica en mostres de pacients i establir un relació causal entre l’expressió de determinats gens i l’aparició de metàstasis de càncer de mama a pulmó. La descoberta de la funció d’aquests gens ha propiciat que es comencin a fer proves clíniques amb l’ús d’inhibidors farmacològics que actuïn contra els gens detectats.