Investigadors del IRB Barcelona descobreixen una de les possibles formes de proteïnes defectuoses i el virus Epstein Barr per escapar a la destrucció

El terme ubiquitina sonarà desconegut a molts, tret que s'estigui familiaritzat amb la biologia molecular. Però, donat el paper essencial que té en la cèl•lula, és fàcil que en el futur el protagonisme i popularitat de la ubiquitina augmentin. Un dels processos en els quals la ubiquitina juga un paper rellevant és la degradació de proteïnes. En la cèl·lula, tan important és la generació de proteïnes com la seva destrucció, així com el manteniment d'un correcte equilibri entre ambdós processos.

Les proteïnes candidates a ser degradades poden ser, entre d'altres, o proteïnes defectuoses, o que han finalitzat la seva funció i ja no són necessàries, o que pertanyen a organismes patògens. El que fa la ubiquitina és enganxar-se a aquestes proteïnes com si fos una targeta identificadora, en un procés denominat “ubiquitinació”. Les proteïnes així "etiquetades" són enviades al proteasoma, un complex multiproteic distribuït per tota la cèl•lula i encarregat de degradar les proteïnes.

El paper d'aquest mecanisme d'"etiquetatge i neteja" es va descobrir en els anys 70, i cada vegada s'ha fet més evident la seva rellevància en la vida de les cèl•lules. Se sap que algunes malalties degeneratives i tumors poden estar relacionats amb errors en aquest sistema, el què provocaria que proteïnes que estan funcionant malament s’acumulin en comptes de ser destruïdes immediatament. També es creu que els virus disposen de mecanismes que els permetrien escapar al marcatge amb ubiquitina i així evitar ser destruïts. En els últims anys l'interès per esbrinar els detalls més íntims d'aquest procés ha anat en augment i diversos grups d'investigació en tot el món intenten entendre com funciona.

Un d'aquests grups és el de María J. Macías, investigadora ICREA en l'Institut d'Investigació Biomèdica (IRB Barcelona), que signa un treball a la revista “Structure”, editada per Cell Press, aquesta setmana. "Volíem saber com es regula la "ubiquitinació". Fins ara se sap com la ubiquín-ligasa Itch, l'enzim encarregat d'afegir ubiquitina a la proteïna objecte, reconeix les proteïnes que necessita degradar. El que no se sabia és com es pot controlar o inhibir aquest reconeixement", remarca aquesta investigadora.

L'aportació de l’IRB Barcelona
El què ha descobert el grup de María J. Macías és precisament una de les formes en què es pot inhibir el reconeixement. Els investigadors han treballat amb una unitat funcional present en la ubiquitina-ligasa Itch, i amb una seqüència de la proteïna de membrana LMP2A del virus Epstein Barr, un virus herpes causant de la mononucleosis i que s'ha associat a l'aparició de tumors com el limfoma Burkitt i el càncer nasofaringi.

Se sap que la proteïna de membrana LMP2A és la responsable de la interacció amb la ubiquitina-ligasa Itch. La interació es dóna a través del reconeixement entre una seqüència (denominada PPxY) present en el virus i una unitat funcional (domini WW) present en la ligasa. Quan el reconeixement s'ha portat a terme, es transfereixen una o diverses unitats de ubiquitina a LMP2A i aquesta és llavors susceptible de degradació.

Atès que es coneix com es lliguen ambdues molècules, els investigadors han obtingut en el laboratori diverses versions de la ubiquitina ligasa amb petits canvis estructurals en punts determinats per veure si podien afectar el procés de reconeixement. Els canvis consistien a afegir en dues posicions concretes del domini WW un grup de fosfat, per un procés que es denomina fosforilació i que és habitual en la regulació de molts processos cel•lulars.

Els resultats mostren que quan el grup fosfat s’afegeix en una posició concreta (denominada T30 i que correspon a l'aminoàcid treonina 30 del domini WW), la ubiquitina ligasa no pot reconèixer el lligant del virus. Com a conseqüència, la ubiquitina no s’enllaça a la proteïna del virus i escapa de la degradació. També van observar que la fosforilació en un altra posició (en la seqüència d'unió al domini WW) no inhibeix el reconeixement però sí que el redueix substancialment. Això vol dir que la fosforilació és un dels mecanismes per reduir o inhibir el reconeixement de les proteïnes diana per part de la ubiquitina ligasa. La novetat del treball desenvolupat pels investigadors de l'IRB Barcelona és el descobriment que la ubiquitin-ligasa Itch, té una posició crítica, la denominada T30. "Fosforilant aquesta única posició", detalla María J. Macías, "s'aconsegueix inhibir l'acoblament entre la ubiquitina i la proteïna vírica".

En el camp de les hipòtesis
Per valorar les implicacions d'aquest treball cal donar un salt cap a l'especulació. "Se sap", apunta María, "que els virus s'apoderen de part de la nostra maquinària cel•lular de fer proteïnes, entre elles les quinases, que són les responsables d’afegir grups de fosfat a altres molècules". És així com els virus s'asseguren la seva supervivència en un organisme hoste. La hipòtesi que es plantegen els investigadors és si els virus, en apoderar-se de les quinases, podrien fosforilar la ubiquitina ligasa i així escapar al seu reconeixement. Però Macías es mostra cauta: "no diem que siguin els virus, perquè no ho hem esbrinat encara, és només una hipòtesi. El que sí sabem és que fosforilar aquest punt vital impedeix el reconeixement de la proteïna vírica".

No obstant això, el treball obre moltes expectatives. Hi ha proteïnes danyades que si no són degradades o no són degradades a temps, poden seguir funcionant malament, acumular-se i generar una cascada d’efectes que pot generar trastorns com un tumor. En aquest sentit, se sap que la ubiquitina ligasa amb la qual han treballat els investigadors té, entre les seves dianes, factors de transcripció com el JunB, el CJun o el p75, tots ells associats al desenvolupament d’alguns tumors. Totes aquestes proteïnes tenen la mateixa seqüència de reconeixement per part de la ubiquitin ligasa, denominada PPxY. Si es demostrés la vinculació entre els tres protagonistes, virus, ubiquitin-ligasa i proteïnes que escapen a la degradació, s'estaria més a prop d'explicar el paper que juguen virus com el d’Epstein Barr en el desenvolupament d'alguns càncers.