RNA: molt més que un simple missatger de l'ADN

Fa només unes dècades, les molècules d’àcid ribonucleic (RNA) eren considerades com a mers intermediàries entre l’ADN, el gran protagonista de la genètica, i les proteïnes, el producte dels gens. Però l’RNA està revelant funcions de transcripció i regulació genètiques, el coneixement de les quals és clau per a entendre com es desenvolupa i funciona un organisme.

Entre moltes altres sorpreses que estan aportant a la recerca les molècules d’RNA, una que ha causat més impacte en els laboratoris de tot el món tant per la seva novetat com per les seves possible implicacions clíniques, és el mecanisme de desactivació de gens, denominat RNA d’interferència (RNAi). Només vuit anys després de la publicació de la troballa, els seus descobridors, Craig Mello i Andrew Fire han estat guardonats amb el Premi Nobel de Medicina i Fisiología.

Per entendre l’abast d’aquest descobriment és necessari saber que totes les proteïnes dels éssers vius es produeixen a través de la traducció d’RNA missatger (RNAm). Aquests investigadors van revelar que un RNA de doble cadena (l’RNA es presenta gairebé sempre en forma de cadena simple) injectat a un cuc nemàtode molt utilitzat en recerca (el C. elegans) produïa la degradació d’RNAm, i a més a més ho feia amb enorme eficiència.

Quan l’RNAm que codifica una proteïna determinada desapareix, aquesta proteïna no es produeix. Aquest efecte és de gran importància ja que així es poden eliminar proteïnes l’excés de les quals pot causar malalties. Actualment, se sap que el mecanisme d’RNAi està present en humans, animals i plantes.

Com actua l’RNAi

El poder inhibitori es basa en l’existència d’un complex constituït per moltes proteïnes, denominat RISC (complex de silenciament induït per RNA.) Aquest complex s’uneix a una de les cadenes d’RNA, i busca l’RNAm amb el què encaixi, s’hi enganxa i inicia la seva degradació total. Una vegada eliminat l’RNAm, el complex està lliure per buscar una nova cadena d’RNAm (veure gràfic). D’aquesta manera s’explica la gran potència d’aquest mecanisme inhibidor ja que es necessiten poques molècules d’RNA de doble cadena per destruir moltes molècules d’RNAm.

Precisament, perquè hi ha moltes malalties estan associades a una quantitat elevada d’una proteïna, el descobriment d’aquest mecanisme tan potent d’inhibició ha mobilitzat tota la comunitat científica a la recerca d’aplicacions per a la salut humana.

Vies d'aplicació

Des del descobriment de l’RNAi, el primer objectiu ha estat utilitzar-lo indirectament per a la determinació de la funció dels gens. Durant el projecte de seqüenciació del genoma humà es van descobrir una gran quantitat de possibles gens dels que es desconeixia la seva funció. Com es coneixen les seves seqüències, s’han sintetitzat RNAs de doble cadena, que són complementaris als RNAm codificats per aquests gens descoberts. Aquests petits RNA silenciadors (siRNA) eliminen la proteïna de l’interior cel·lular i així es determina què li passa a la cèl·lula quan la proteïna no està present i se’n descobreix la seva funció.

Per altra banda, l’aplicació terapèutica directa d’aquest mecanisme podria arribar a ser molt efectiva quan sapiguem estabilitzar la molècula d’RNA de doble cadena i puguem conduir-la a les cèl·lules malaltes per eliminar la proteïna que produeix la malaltia.

Ramon Eritja
Barcelona BioMed Conference: "RNAi: basic biology to clinical impact"