Nuevo paso hacia los fármacos controlados por luz

El año pasado, un grupo de científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) y la Universidad de Barcelona (UB) anunciaron que habían conseguido moléculas foto conmutables –reguladas por luz– para controlar, de forma remota y no invasiva, interacciones proteína-proteína (PPI).

Se trata de unas interacciones clave en los procesos biológicos y, por tanto, dianas terapéuticas altamente prometedoras. El descubrimiento significó un gran paso hacia el desarrollo de fármacos dirigidos y controlados por luz, ya que los efectos del fármaco se limitarían a un área y a un tiempo específico, reduciendo así los efectos secundarios.

Ahora, en experimentos recientes, los mismos investigadores han estado utilizando sus moléculas fotosensibles para controlar la endocitosis (el proceso mediante el cual las células absorben ciertas sustancias que necesitan para funcionar correctamente), mediada por la proteína clatrina, ampliando así el campo de los inhibidores potenciales.

“Como muchas de las interacciones proteína-proteína están mediadas por péptidos lineares pequeños, a menudo helicoidales (proteínas pequeñas), nosotros pensábamos que nuestras moléculas foto conmutables tenían que ser diseñadas para imitar a estos péptidos rígidos para que así fueran capaces de inhibir la PPI,” explica Pau Gorostiza del grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC.

“Pero ahora hemos encontrado que no necesitan tener la misma estructura rígida, y que las moléculas con estructuras flexibles muestran una gran capacidad inhibitoria, así como una mejor capacidad foto conmutadora”, añade.

La ausencia de una estructura rígida y helicoidal, por lo tanto, no es una limitación para seleccionar candidatos para ser inhibidores fotoconmutables de la PPI, lo que significa que cuando se están desarrollando potenciales adicionales inhibitorios, los investigadores pueden mirar entre el amplio grupo de péptidos más flexibles para encontrar su candidato.

“Estos resultados son un avance relevante de las interacciones intracelulares proteína-proteína hacia futuras terapias controladas por luz” dice Ernest Giralt, investigador principal del grupo de Péptidos y Proteínas del IRB Barcelona. “El comportamiento que muestran estos péptidos resalta la ventaja que puede proceder de la flexibilidad parcial de algunos inhibidores de la PPI, lo que permite al péptido ‘adaptarse’ estructuralmente a la proteína diana,” añade Laura Nevola, coautora y científica del mismo instituto.

Las aplicaciones terapéuticas más inmediatas de los inhibidores fotoconmutables son dirigidas a enfermedades que afectan a tejido superficial como por ejemplo la piel, la retina o las membranas mucosas externas. En el futuro, las moléculas foto sensibles podrán ser utilizadas para estudiar, por ejemplo, la endocitosis in vitro de las células cancerígenas –en las que este es un proceso incontrolado– lo que podrá permitir la inhibición selectiva de la proliferación celular.

Otra área de aplicación para estas moléculas puede encontrarse en la biología del desarrollo, donde las células requieren de la endocitosis para cambiar de forma y de función. Su desarrollo también abre las puertas a un nuevo campo de investigación como la optofarmacología o la optogenética.

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Referencia bibliográfica: André Martin-Quiro, Laura Nevola, Kay Eckelt, Sergio Madurga, Pau Gorostiza y Ernest Giralt (2015). “Absence of a Stable Secondary Structure is not a Limitation for Photoswitchable Inhibitors of β-Arrestin/β-Adaptin 2 Protein-Protein Interaction”. Chemistry & Biology, pub ahead of print. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2014.10.022