Las formas más agresivas del cáncer de mama esquivan los frenos celulares para poder crecer

Aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama presentan tumores que tienden a crecer y diseminarse por el organismo de una manera extremadamente rápida. Un denominador común a todos ellos es la presencia de una gran cantidad de proteínas Her2 en sus membranas celulares, lo que ha hecho que estos tumores agresivos se denominen HER2+. Científicos del Laboratorio de Metástasis (MetLab) del IRB Barcelona liderados por el investigador ICREA Roger Gomis han descrito los mecanismos moleculares que provocan que los tumores HER2+ hagan caso omiso de las señales que protegen a las células de un exceso de crecimiento. El trabajo se publica esta semana en la revista especializada Cancer Research.

Algunas moléculas externas a las células se unen a las proteínas de membrana de la familia Her, ordenando la división celular. Sin embargo, cuando las células presentan múltiples copias del gen de Her2, como es el caso de los pacientes HER2+, se dividen sin control y sin respetar estas señales de su entorno. La situación de este subtipo de pacientes HER2+ cambió drásticamente hace más de 10 años, cuando salió al mercado el fármaco Herceptin, que se une a Her2 para impedir su acción proliferativa, lo que se traduce en una mejor prognosis y mayor supervivencia.

LIP desobedece las defensas del organismo

En situaciones normales, la exposición a ambientes dañinos hace que las células activen un conjunto de respuestas protectoras que a menudo les conducen al suicidio o a la senescencia (ausencia de crecimiento). Todos estos mecanismos son sistemas de frenado que tiene la célula para evitar errores irreversibles que les conduzcan a la producción de tumores. Es por esto que estas células son eliminadas del organismo y reemplazadas por células sanas. En este contexto, son de especial importancia los mecanismos de supresión de tumores, entre los que encontramos el inducido por la hormona TGF-β y la “oncogene-induced senescente” (OIS) o senescencia causada por los genes que contribuyen a la formación de células malignas.

Mediante experimentos realizados con células metastásicas procedentes de pacientes y modelos animales los investigadores han descubierto que Her2 no sólo acelera la división celular sino que también huye de estos sistemas de frenado. Her2 estimula la producción de la proteína Lip, que desactiva los mecanismos que impiden la división celular mediados por TGF-β y la senescencia mediada por OIS, lo que provoca una aceleración en la división. “Lip es el malo de la película. Afecta la función de TGF-β y OIS, que son mecanismos de supresión de tumores”, explica Gomis.

Hacia una administración más racionalizada de los fármacos

Un problema asociado al tratamiento con Herceptin es que después de largos periodos de tratamiento los pacientes presentan resistencia al fármaco. Este estudio muestra que células tumorales que producen un exceso de Lip siguen creciendo en presencia de la droga, lo que indica que parte de esta resistencia vendría dada por el aumento de Lip que presentan estos pacientes.

“En los pacientes en los que a una alteración de Her2 se suma un aumento de Lip el tratamiento con Herceptin puede no ser tan efectivo. Tenemos que tener en cuenta que este fármaco actúa sólo contra la proteína de membrana Her2”, según Gomis. Estos descubrimientos evidencian la necesidad de racionalizar la administración del fármaco, paciente a paciente, y aportan nuevos datos para el diseño de nuevas drogas contra el cáncer que mejoren su diagnóstico y tratamiento.

En este estudio ha colaborado Joan Massagué, director del Programa de Genética y Biología del Cáncer del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nueva York, y asesor del MetLab del IRB Barcelona y director adjunto del centro, y ha contado con la financiación de la Fundación BBVA y del Ministerio de Ciencia e Innovación.

Artículo de referencia:
HER2 Silences Tumor Suppression in Breast Cancer Cells by Switching Expression of C/EBPb Isoforms
Anna Arnal-Estapé, Maria Tarragona, Mònica Morales, Marc Guiu, Cristina Nadal, Joan Massagué and Roger R. Gomis.
Cancer Research (2010) [DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0869]