Investigadores del IRB Barcelona descubren una de las posibles formas que tienen proteínas defectuosas y el virus Epstein Barr para escapar a la destrucción

El término ubiquitina sonará desconocido a muchos, a menos que uno esté familiarizado con la biología molecular. Pero, dado su papel esencial en la célula, es fácil que en el futuro su protagonismo y popularidad aumenten. Uno de los procesos en los que la ubiquitina juega un papel relevante es el de degradación de proteínas. En la célula, tan importante es la generación de proteínas como su destrucción, así como el mantenimiento de un correcto equilibrio entre ambos procesos.

Las proteínas candidatas a ser degradadas pueden ser proteínas defectuosas, o que han finalizado su función y ya no son necesarias, o que pertenecen a organismos patógenos, entre otras. Lo que hace la ubiquitina es engancharse a esas proteínas como si fuera una tarjeta identificadora, en un proceso denominado “ubiquitinación”. Las proteínas así "etiquetadas" son enviadas al proteasoma, un complejo multiproteico distribuido por toda la célula y encargado de degradar las proteínas.

El papel de este mecanismo de "etiquetado y limpieza" se descubrió en los años 70, y cada vez más se ha hecho evidente su relevancia en la vida de las células. Se sabe que algunas enfermedades degenerativas y tumores pueden estar relacionados con fallos en este sistema de etiquetado y limpieza, lo que provocaría que proteínas que están funcionando mal se acumulen, en vez de ser destruidas inmediatamente. También se cree que los virus disponen de mecanismos que les permitirían escapar al marcaje con ubiquitina y evitar así ser destruidos. En los últimos años el interés por averiguar los detalles más íntimos de este proceso ha ido en aumento y varios grupos de investigación en todo el mundo intentan entender cómo funciona.

Uno de estos grupos es el de María J. Macías, investigadora ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), que firman un trabajo en la revista Structure editada por Cell Press de esta semana. "Queríamos saber cómo se regula la ubiquitinzación". Hasta ahora se sabe cómo la ubiquín-ligasa Itch, el enzima encargado de añadir ubiquitina a la proteína objeto, reconoce las proteínas que necesita degradar. Lo que no se sabía es cómo se puede controlar o inhibir ese reconocimiento", remarca esta investigadora.

La aportación del IRB Barcelona

Lo que ha descubierto el grupo de María J. Macías es precisamente una de las formas en que se puede inhibir el reconocimiento. Los investigadores han trabajado con una unidad funcional presente en la ubiquitina-ligasa Itch, y con una secuencia de la proteína de membrana LMP2A del virus Epstein Barr, un virus herpes que causa la mononucleosis y que se ha asociado con la aparición de tumores como el linfoma Burkitt y el cáncer nasofaringeo.

Se sabe que la proteína de membrana LMP2A es la responsable de la interacción con la ubiquitina-ligasa Itch. La interación se da a través del reconocimiento entre una secuencia (denominada PPxY) presente en el virus y una unidad funcional (dominio WW) presente en la ligasa. Cuando el reconocimiento se ha llevado a cabo, se transfieren una o varias unidades de ubiquitina a LMP2A y ésta es entonces susceptible de degradación.

Dado que se conoce cómo se ligan ambas moléculas, los investigadores han obtenido en el laboratorio varias versiones de la ubiquitina ligasa con pequeños cambios estructurales en puntos determinados para ver si podían afectar al proceso de reconocimiento. Los cambios consistían en añadir en dos posiciones concretas del dominio WW un grupo de fosfato, por un proceso que se denomina fosforilación y que es habitual en la regulación de muchos procesos celulares.

Los resultados muestran que cuando el grupo fosfato se añade en una posición concreta (denominada T30 y que corresponde al aminoácido treonina 30 del dominio WW), la ubiquitina ligasa no puede reconocer al ligando. Como consecuencia, la ubiquitina no se enlaza a la proteína del virus y éste escapa así de la degradación. También observaron que la fosforilación en otra posición (en la secuencia de unión al dominio WW) no inhibe el reconocimiento pero sí lo reduce sustancialmente. Eso quiere decir que la fosforilación es uno de los mecanismos para reducir o inhibir el reconocimiento de las proteínas diana por parte de la ubiquitina ligasa. Lo novedoso del trabajo desarrollado por los investigadores del IRB Barcelona el hallazgo de que la ubiquitin-ligasa Itch, tiene una posición crítica, la denominada T30. "Fosforilando esa única posición", detalla María J. Macías, "se consigue inhibir el acoplamiento entre la ubiquitina y la proteína vírica".

En el campo de las hipótesis

Para valorar las implicaciones de este trabajo hay que dar un salto al campo de la especulación. "Se sabe", apunta María, "que los virus se apoderan de parte de nuestra maquinaria celular de hacer proteínas, entre ellas las quinasas, que son las que añaden grupos de fosfato a otras moléculas". De esta forma los virus se aseguran su supervivencia en el organismo huésped. La hipótesis que se plantean los investigadores es que los virus, al apoderarse de las quinasas, podrían fosforilar la ubiquitina ligasa y así escapar a su reconocimiento. Pero Macías se muestra cauta: "no decimos que sean los virus, porque no lo hemos averiguado todavía, es sólo una hipótesis. Lo que sabemos es que fosforilar ese punto vital impide el reconocimiento de la proteína vírica".

No obstante, el trabajo abre muchas expectativas. Hay proteínas dañadas que si no son degradadas o no son degradadas a tiempo, pueden seguir funcionando mal, acumularse y generar una cascada de efectos que puede generar trastornos como un tumor. En este sentido, se sabe que la ubiquitina ligasa con la que han trabajado los investigadores tiene, entre sus dianas, a factores de transcripción como el JunB, el CJun o el p75, todos ellos asociados el desarrollo de algunos tumores. Todas estas proteínas tienen la misma secuencia de reconocimiento por parte de la ubiquitín ligasa, denominada PPxY. Si se demostrara la vinculación entre los tres protagonistas, virus, ubiquitin-ligasa y proteínas que escapan a la degradación, se estaría más cerca de explicar el papel que juegan virus como el Epstein Barr en el desarrollo de algunos cánceres.