Diseñan una herramienta para inducir el suicidio controlado en células humanas

Cuando las células acumulan errores excesivos en las proteínas que producen se activa la apoptosis, es decir, su suicidio, pero antes intentan solucionar el problema con una serie de respuestas de salvación. Los científicos conocen sólo a grandes rasgos los mecanismos de “respuesta a estrés” que poseen las células, la interrelación entre ellos y los componentes moleculares que intervienen. Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han diseñado una nueva herramienta para estudiar en detalle las vías de salvación y el suicidio celular. La descripción del nuevo método se ha publicado en el último número de la revista especializada Nucleic Acid Research, del grupo Oxford Journals.

“Hemos desarrollado una estrategia para crearle problemas a la célula de forma controlada para que active de forma gradual los diversos sistemas de reparación hasta que opta por la autoeliminación. Con los métodos tradicionales los efectos sobre la célula son menos específicos y pueden provocar respuestas paralelas que complican el análisis de los resultados”, explica el autor del artículo, Lluís Ribas de Pouplana, investigador ICREA y jefe del Laboratorio de Traducción Genética del IRB Barcelona.

Ribas: "Hemos desarrollado una estrategia para crearle problemas a la célula de forma controlada para que active de forma gradual los diversos sistemas de reparación hasta que opta por la autoeliminación".

Las técnicas habituales consisten en exponer a la célula a drogas o compuestos que afectan la producción de proteínas creándole inestabilidad. Renaud Geslain, investigador del grupo de Ribas y primer autor del artículo, “tuvo una idea genial para reproducir el mismo efecto internamente, sin la ayuda de compuestos extraños a la célula”, detalla Ribas. Geslain manipuló un componente del propio sistema de producción de proteínas de la célula que la fuerza a producir proteínas defectuosas. “Ante la acumulación de proteínas mal plegadas, a la célula se le encienden todas las alarmas y activa las respuestas de salvación. Dado que afectamos todas las proteínas obtenemos todas las reacciones posibles, y no sólo respuestas que podrían ser exclusivas de una o de unas pocas proteínas afectadas”.

¿Cómo malbaratar la fabricación de proteínas de las células?

Las células son como bolsas llenas de proteínas y todas las proteínas están formadas por largas cadenas de diferentes aminoácidos. Las células las fabrican constantemente con un sistema de gran complejidad. Una de las piezas que intervienen en la producción de proteínas, proceso en el que el Laboratorio de Traducción Genética es experto, es el RNA de transferencia (tRNA). La función del tRNA es transportar a la maquinaria de síntesis de proteínas, los aminoácidos necesarios y exactos para cada proteína en construcción. Geslain diseño tRNAs nuevos, muy similares a los naturales, pero que coloca aminoácidos equivocados a las proteínas en construcción. "Desde el momento en que introducimos estos tRNAs, la célula empieza a hacer y acumular proteínas defectuosas y reacciona. Dado que todavía conserva las proteínas sanas previas a la introducción de nuestro tRNA, vemos hasta que punto la parte sana de la célula puede corregir los problemas. Y cuando ya no son corregibles, cómo y cuando las células optan por el suicidio".

Ribas: "El problema biológico que le creamos a la célula está vinculado directamente a enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo el Alzheimer, el Parkinson y el Hungtington".

Los investigadores saben qué modificación introducen en la producción de proteínas y pueden medir las diferentes reacciones de la célula según el error producido. Hay mutaciones más graves, que hacen que la célula active el suicidio en menos de 48 horas, mientras que las modificaciones más ligeras, permiten a la célula sobrevivir hasta 5 días. “Podemos ver todo el espectro de respuestas que se despliegan, medir cuando empiezan, las conexiones entre ellas y, finalmente, a través de estudios de transcriptómica, identificar nuevos componentes de este proceso”, explica Ribas.

En el laboratorio ya han empezado a obtener resultados utilizando esta nueva herramienta. Los análisis indican que parte de la respuesta ante la acumulación de proteínas malas pasa por la producción de varios micro-RNAs, pequeñas moléculas que regulan la expresión de genes. “Todavía no sabemos qué hacen, ni qué genes están reprimiendo, pero estamos descubriendo conexiones funcionales muy sorprendentes”, apunta el investigador del IRB Barcelona, que pronto publicará nuevos resultados.

Pero además, sigue Ribas, “el problema biológico que le creamos a la célulaestá vinculado directamente a enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo el Alzheimer, el Parkinson y el Hungtington, que están provocadas por la agregación de proteínas mal plegadas que causan muerte neuronal”. La nueva herramienta desarrollada en el IRB Barcelona permitirá identificar componentes nuevos de los mecanismos de respuesta para este problema que, más adelante, podrían convertirse en dianas para intervenir en éstas u otras enfermedades.

Artículo de referencia:
Chimeric trnas as tools to induce proteome damage and identify components of stress responses.
Renaud Geslain, Laia Cubells, Teresa Bori-Sanz, Roberto Áñvarez-Medina, David Rossell, Elisa Martí, Lluís Ribas de Pouplana.
Nucleic Acid Research (2009)