Un algoritmo “detective” predice los mejores fármacos para los trastornos genéticos y el cáncer

Un modelo computacional desarrollado por investigadores del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CRG) puede predecir qué fármacos serán más efectivos para tratar enfermedades causadas por mutaciones en el ADN que provocan la síntesis de proteínas truncadas, o incompletas.

Los hallazgos, publicados hoy en Nature Genetics, marcan un paso importante en la personalización del tratamiento al emparejar a los pacientes (según sus mutaciones específicas) con el fármaco más prometedor. 

El modelo predictivo, una herramienta de uso público llamada RTDetective, puede acelerar el diseño, desarrollo y eficacia de ensayos clínicos para una gran variedad de trastornos genéticos y cánceres.

Las proteínas incompletas se originan cuando la síntesis de proteínas se detiene repentinamente. En nuestros cuerpos, esto es causado por la aparición de “mutaciones sin sentido” que actúan como una señal de stop o bloqueo, haciendo que la maquinaria celular frene de golpe. En muchos casos, estas proteínas incompletas no pueden llevar a cabo su función y esto da lugar a diferentes trastornos.

De hecho, una de cada cinco enfermedades causadas por mutaciones en un único gen se relaciona con estas proteínas incompletas o inacabadas, incluyendo algunos tipos de fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Estas señales prematuras de stop también se dan en genes supresores de tumores, cuya función es ayudar a controlar el crecimiento celular. Las señales de stop inactivan estos genes y así favorecen el desarrollo del cáncer.

Las enfermedades causadas por proteínas incompletas pueden ser tratadas con terapias de supresión de mutaciones sin sentido, fármacos que ayudan a las células a ignorar o "leer a través" de las señales de stop que aparecen durante la producción de proteínas. Las células con tasas de lectura más altas producirán más proteínas completas o casi completas.

El estudio demuestra que, hasta la fecha, los ensayos clínicos de fármacos que funcionan leyendo a través de estas señales de stop, probablemente han utilizado combinaciones de fármaco-paciente ineficaces. Esto se debe a que la efectividad de los fármacos en promover la lectura depende no solo de la mutación en sí, sino también del código genético que la rodea.

Innovación basada en el análisis extensivo de datos

Los investigadores desarrollaron un sistema experimental basado en líneas celulares humanas que les permitieron medir la eficacia de ocho fármacos diferentes en 5.800 señales de stop prematuras causantes de enfermedades. Los datos proceden de informes de pacientes en archivos públicos de acceso libre como ClinVar, así como de proyectos de investigación como The Cancer Genome Atlas (TCGA), que recopilaron y analizaron información genética de miles de pacientes con cáncer y enfermedades genéticas, incluidas las mutaciones de stop prematuro. Para entrenar la herramienta, utilizaron datos de efectividad de seis de los ocho fármacos, en todas las señales de stop posibles de estos 5.800 pacientes.

Así, descubrieron que un fármaco que funciona bien para superar una señal de stop prematura puede no ser efectivo para otra, incluso dentro del mismo gen, debido al la secuencia de ADN alrededor de la señal de stop. “Piensa en la secuencia de ADN como una carretera, con una mutación de stop apareciendo como un bloqueo en la carretera. Mostramos que navegar a través de este obstáculo depende en gran medida de los alrededores inmediatos. Algunas mutaciones están rodeadas de rutas de desvío bien señalizadas mientras que otras están llenas de baches o callejones sin salida. Esto es lo que marca la capacidad de un fármaco para sortear obstáculos y funcionar de manera efectiva”, explica Ignasi Toledano, primer autor del estudio y estudiante de doctorado conjunto en el IRB Barcelona y el CRG.

Los investigadores generaron un gran volumen de datos al probar muchas combinaciones diferentes de fármacos para leer a través de las señales de stop, resultando en un total de más de 140,000 mediciones individuales. La extensa cantidad de datos generados les permitió entrenar modelos predictivos precisos, que utilizaron para crear RTDetective.

Los investigadores usaron el algoritmo para predecir la efectividad de diferentes fármacos para cada una de las 32,7 millones de posibles señales de stop que pueden generarse en el genoma humano. Se predijo que al menos uno de los seis fármacos probados lograría un incremento del 1% de lectura en el 87.3% de todas las posibles señales de stop, y un incremento del 2% en casi el 40% de los casos.

Nuevas estrategias para una medicina personalizada

Los resultados son prometedores porque porcentajes más altos de lectura generalmente se correlacionan con mejores resultados terapéuticos. Por ejemplo, el síndrome de Hurler es un trastorno genético severo causado por una mutación sin sentido en el gen IDUA. Estudios previos han demostrado que, con solo un 0.5% de lectura “efectiva”, los individuos pueden mitigar parcialmente la severidad de la enfermedad al crear cantidades muy pequeñas de proteína funcional. RTDetective predijo que se puede lograr una lectura por encima de este umbral con al menos uno de los fármacos.

“Imagina que a un paciente se le diagnostica un trastorno genético. Se identifica la mutación exacta a través de pruebas genéticas y luego un modelo computacional sugiere cuál es el mejor fármaco para él. Esta toma de decisiones informada es la promesa de la medicina personalizada que esperamos desbloquear en el futuro,” explica el Profesor de Investigación ICREA Dr. Ben Lehner, uno de los autores principales del estudio y Líder de Grupo en el CRG y el Instituto Wellcome Sanger en el Reino Unido.

El estudio también sugiere cómo los nuevos fármacos pueden ser rápidamente asignados a los pacientes correctos. “Cuando se descubre un nuevo fármaco de este tipo, podemos usar este enfoque para construir rápidamente un nuevo modelo predictivo e identificar a todos los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse,” añade el Dr. Lehner.

Los investigadores planean confirmar la funcionalidad de las proteínas producidas mediante fármacos que permiten leer a través de las señales de stop, un paso crucial para validar su aplicabilidad clínica. El equipo también planea explorar otras estrategias que puedan usarse en combinación con estas terapias para aumentar la efectividad de los tratamientos, particularmente en el cáncer.

“Nuestro estudio no solo abre nuevas vías para el tratamiento de enfermedades genéticas hereditarias, para las cuales ya se habían probado fármacos que permiten la lectura, sino también, y de manera importante, para el tratamiento de tumores, ya que la mayoría de los cánceres tienen mutaciones que causan la terminación prematura de proteínas,” concluye el Dr. Fran Supek, jefe del laboratorio de Ciencia de Datos del Genoma en el IRB Barcelona y profesor en el Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague, quien ha co-liderado el trabajo.

Artículo de referencia:
Genome-scale quantification and prediction of pathogenic stop codon readthrough by small molecules 
Ignasi Toledano, Fran Supek & Ben Lehner 
Nature Genetics (2024) DOI: 10.1038/s41588-024-01878-5