Investigadors identifiquen per primera vegada xarxes d'interacció entre dues o més mutacions concretes que promouen el càncer

El llenguatge en què està escrit el llibre de la vida de l'ADN encara s'està desxifrant, i per això continua sent un repte traduir allò que diuen els gens a trets físics en l'organisme. Per exemple, per què aquesta o aquesta altra mutació de vegades produeix càncer i d’altres vegades no? Investigadors del CNIO, el CRG i l'IRB Barcelona n’acaben de descobrir una de les raons: el poder d'una mutació depèn de la interacció amb una altra i, sovint, fins i tot, de la relació entre aquesta parella de mutacions amb una tercera.

És la primera vegada que es demostra l'existència d'aquestes interaccions de tercer ordre en el càncer.

La seva troballa equival a desvetllar una de les regles gramaticals del llenguatge genètic. Ve a dir −seguint amb la metàfora de l'escriptura− que una mateixa paraula (mutació) té significats diferents segons quines altres paraules l'acompanyen en la frase, i del context en el qual apareix.

El treball està liderat per la Dra. Solip Park, Cap del Grup de Genòmica Computacional del Càncer del CNIO, el Dr. Ben Lehner, investigador ICREA i Coordinador del Programa de Sistemes Biològics del CRG (Centre de Regulació Genòmica) i el Dr. Fran Supek, investigador ICREA i cap del laboratori de Genome Data Science de l'IRB Barcelona (Institut de Recerca Biomèdica), i s'acaba de publicar a la revista Nature Communications.

Com afirma la Dra. Park, “és la primera anàlisi sistemàtica en profunditat, i amb múltiples dades, de les interaccions entre alteracions genètiques implicades en el càncer. Hi ha diversos treballs que estudien un únic gen o un únic tipus de càncer, però aquest és el primer sistemàtic a gran escala”.

Implicacions clíniques a mig termini

La investigació obre una via a desxifrar el funcionament del mig miler de mutacions que se sap que intervenen en el càncer. Si s'aconseguís, les implicacions clíniques serien importants. El diagnòstic genètic seria més precís i es podrien buscar noves dianes terapèutiques, ja que la millor manera de contrarestar una determinada mutació podria ser actuant sobre una altra.

“Fins ara, la investigació sol enfocar-se en les alteracions en un únic gen sobre el qual actuar amb fàrmacs, però aquest abordatge implica que cal considerar les associacions entre diferents gens implicats en el càncer”, explica la Dra. Park.

Dades de 10.000 tumors

Fa anys que els qui investiguen en genètica del càncer saben que aquesta malaltia resulta, en la immensa majoria de casos, de diferents alteracions genètiques actuant alhora. Però, només ara, amb tècniques de big data i amb una gran potència computacional, s'ha pogut abordar el repte de desxifrar aquestes xarxes d'interacció.

Els autors del treball, biòlegs computacionals, van recórrer a l'Atlas de Genoma del Càncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Van analitzar les interaccions entre les alteracions genètiques presents a 10.000 tumors humans d'una trentena de tipus diferents, i que afectaven més de 200 gens.

La hipòtesi sobre com s'activen els gens del càncer no és correcta

En analitzar les interaccions entre alteracions genètiques i trobar un tercer nivell a la xarxa, els autors desmunten una de les hipòtesis més acceptades sobre com s'activen els gens que promouen el desenvolupament de tumors. S'anomena el model de dos cops −two hit model en anglès.

Un oncogèn promou el càncer quan està activat, mentre que un gen supressor de tumors actua al revés, és la seva inactivació allò que impulsa el càncer. “La teoria clàssica −explica la Dra. Park− és que amb una sola mutació en un oncogèn pot ser suficient per promoure el càncer, mentre que, perquè actuï un gen supressor de tumors, es requereix la inactivació de les dues còpies del gen, la del pare i la de la mare. És la hipòtesi dels dos cops. Però estan sortint a la llum moltes excepcions a aquest model clàssic, i aquesta feina troba una explicació”.

La seva anàlisi de les xarxes d'interaccions entre les alteracions genètiques de 10.000 tumors revela que molts gens implicats en el càncer, ja siguin oncogens o gens supressors de tumors, poden necessitar un o dos cops en funció de quines altres mutacions estiguin actuant.

Al càncer s'hi arriba per diversos camins

“El model genètic correcte per a un gen depèn, per tant, de les altres mutacions del genoma”, escriuen la Dra. Park, el Dr. Lehner i el Dr. Supek. “Un segon cop al mateix gen, o una alteració en un gen diferent de la mateixa via, representen camins evolutius alternatius cap al càncer”.

És a dir, no només cal tenir en compte els efectes de les mutacions individuals o les interaccions en parelles, sinó també el que passa quan es combinen tres o més alteracions”, afegeix la Dra. Park.

Els investigadors postulen que aquesta nova regla gramatical del llenguatge genètic és universal, és a dir, no només intervé en el càncer.

“És probable que aquests principis de l'arquitectura genètica també s'apliquin a altres malalties. Creiem que analitzar de manera sistemàtica les interaccions genètiques d’ordre superior també pot ajudar a comprendre els mecanismes moleculars que causen altres malalties humanes”, assenyalen els autors.

La feina ha estat finançada pel Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, l'Instituto de Salud Carlos III, l’European Research Council, la Generalitat de Catalunya i la Fundació Bettencourt Schueller.

Article de referència:
Higher order genetic interactions switch cancer genes from two-hit to one-hit drivers
Solip Park, Fran Supek and Ben Lehner
Nature Communications (2021) DOI: 10.1038/s41467-021-27242-3