Investigadores descubren por qué algunos genes requieren una o dos mutaciones para promover el cáncer

El lenguaje en que está escrito el libro de la vida del ADN aún se está descifrando, y por eso sigue siendo un reto traducir lo que dicen los genes a rasgos físicos en el organismo. Por ejemplo, ¿por qué tal o cual mutación a veces produce cáncer, y a veces no? Investigadores del CNIO, el CRG y el IRB Barcelona acaban de descubrir una de las razones: el poder de una mutación depende de su interacción con otra, y a menudo incluso de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera.

Es la primera vez que se demuestra la existencia de estas interacciones de tercer orden en el cáncer.

Su hallazgo equivale a desvelar una de las reglas gramaticales en que está el lenguaje genético; viene a decir −siguiendo con la metáfora de la escritura− que una misma palabra (mutación) tiene significados distintos según qué otras palabras la acompañan en la frase, y el contexto en que aparece.

El trabajo está liderado por la Dra. Solip Park, Jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer del CNIO, el Dr. Ben Lehner, investigador ICREA y Coordinador del Programa de Sistemas Biológicos del CRG (Centro de Regulación Genómica) y el Dr. Fran Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona (Instituto de Investigación Biomédica), y se acaba de publicar en la revista Nature Communications.

Como afirma la Dra. Park, “es el primer análisis sistemático en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer. Hay varios trabajos que estudian un único gen o un único tipo de cáncer, pero este es el primero sistemático a gran escala”.

Implicaciones clínicas a medio plazo

La investigación abre una vía a descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que se sabe que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas serían importantes. El diagnóstico genético sería más preciso y se podría buscar nuevas dianas terapéuticas, puesto que la mejor manera de contrarrestar una determinada mutación podría ser actuando sobre otra.

“Hasta ahora la investigación suele enfocarse en las alteraciones en un único gen sobre el que actuar con fármacos, pero este abordaje implica que hay que considerar las asociaciones entre distintos genes implicados en cáncer”, explica la Dra. Park.

Datos de 10.000 tumores

Hace años que quienes investigan en genética del cáncer saben que esta enfermedad resulta, en la inmensa mayoría de casos, de distintas alteraciones genéticas actuando a la vez. Pero solo ahora, con técnicas de big data y con gran potencia computacional, se ha podido abordar el reto de descifrar estas redes de interacción.

Los autores del trabajo, biólogos computacionales, recurrieron al Atlas de Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA). Analizaron las interacciones entre las alteraciones genéticas presentes en 10.000 tumores humanos de una treintena de tipos distintos, y que afectaban a más de 200 genes.

La hipótesis sobre cómo se activan los genes del cáncer no es correcta

Al analizar las interacciones entre alteraciones genéticas, y encontrar un tercer nivel en la red, los autores desmontan una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo de tumores. Es el llamado modelo de dos golpes −two hit model en inglés−.

Un oncogén promueve el cáncer cuando está activado, mientras que un gen supresor de tumores actúa al revés, es su inactivación lo que impulsa el cáncer. “La teoría clásica −explica la Dra. Park− es que una sola mutación en un oncogén puede bastar para promover el cáncer, mientras que para que actúe un gen supresor de tumores se requiere la inactivación de las dos copias del gen, la del padre y la de la madre. Es la hipótesis de ‘los dos golpes’. Pero están saliendo a la luz muchas excepciones a este modelo clásico, y este trabajo encuentra una explicación”.

Su análisis de las redes de interacciones entre las alteraciones genéticas de 10.000 tumores revela que muchos genes implicados en cáncer, ya sean oncogenes o genes supresores de tumores, pueden necesitar uno o dos golpes en función de qué otras mutaciones estén actuando.

Al cáncer se llega por varios caminos

“El modelo genético correcto para un gen depende, por tanto, de las demás mutaciones del genoma”, escriben los Dres. Park, Lehner y Supek. “Un segundo golpe en el mismo gen, o una alteración en un gen diferente de la misma vía, representan caminos evolutivos alternativos hacia el cáncer”.

Es decir, no sólo hay que tener en cuenta los efectos de las mutaciones individuales o las interacciones en parejas, sino también lo que ocurre cuando se combinan tres o más alteraciones”, añade la Dra. Park.

Los investigadores postulan que esta nueva regla gramatical del lenguaje genético es universal, es decir, no solo interviene en el cáncer.

“Es probable que estos principios de la arquitectura genética se apliquen también a otras enfermedades. Creemos que analizar de manera sistemática las interacciones genéticas de orden superior también puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares que causan otras enfermedades humanas”, señalan los autores.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, la Generalitat de Catalunya y la Fundación Bettencourt Schueller.

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Higher order genetic interactions switch cancer genes from two-hit to one-hit drivers
Solip Park, Fran Supek and Ben Lehner
Nature Communications (2021) DOI: 10.1038/s41467-021-27242-3