Una teoria minimalista és capaç de predir el moviment de les proteïnes

Les proteïnes són grans molècules que realitzen totes les funcions bàsiques de les cèl·lules. Per fer-ho, canvien contínuament la seva forma: s'expandeixen o contrauen i amaguen o mostren superfícies per interactuar amb altres molècules. Aquests canvis són molt difícils d'observar i l'alternativa que fan servir els científics per analitzar-los són costoses simulacions en superordinadors.

Ara, un treball conjunt entre científics de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i el KTH Royal Institute of Technology d'Estocolm ha permès desenvolupar un mètode molt més simple que permet fer prediccions igualment precises que poden dur-se a terme en un ordinador personal. Els resultats han estat publicats a Nature Communications aquesta setmana.

Els canvis en la forma de les proteïnes són extremadament ràpids i gairebé invisibles. "Tret que ‘fotografiïs’ els canvis que pateix una proteïna, entendre el seu moviment, i per tant el mecanisme molecular darrere de la seva funció, és un misteri" explica Laura Orellana, primera autora de l'article. Fins ara, per saltar-se les dificultats experimentals de 'fotografiar' les proteïnes, els científics feien servir models teòrics per simular-ne el moviment, àtom a àtom. "Com que les proteïnes en general contenen milers d'àtoms, els càlculs es fan molt llargs i costosos i requereixen l'ús de superordinadors durant setmanes o fins i tot mesos."

En comptes d’això, Orellana i els seus companys fan servir uns models de proteïnes de baixa resolució anomenats "de gra gruixut" (coarse-grained en anglès), que simplifiquen en gran mesura l'estructura d'una proteïna. "És com una pintura impressionista, on s'aprecia la forma general del dibuix sense molts detalls. Fent servir aquests models, obtenim una visió global de tota la molècula i, a més, ens permet analitzar canvis de proteïnes de grans dimensions amb un ordinador portàtil en tan sols uns minuts." explica Orellana. "La quantitat de recursos que s'estalvien d'aquesta manera és gegant."

Aquest nou mètode de simulació, anomenat eBDIMS, el va desenvolupar Orellana durant la seva tesi doctoral amb Modesto Orozco, líder del laboratori de Modelització Molecular i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona, pioner a Espanya de les simulacions "coarse-grained". Durant la seva estada postdoctoral al laboratori d'Erik Lindahl, al KHT Royal Institute of Technology d'Estocolm, Orellana ha perfeccionat i posat a prova la validesa de l'algoritme mitjançant un nou anàlisi.

"Fins ara, els models 'coarse-grained' es consideraven una aproximació secundària però nosaltres volíem demostrar que són tan precisos com les simulacions més avançades", defensa. Els científics van mesurar la validesa de l’algoritme utilitzant proteïnes molt conegudes, i de les que excepcionalment s'havien pogut analitzar els seus moviments de manera experimental. "Va ser molt satisfactori comprovar que el nostre mètode predeia amb precisió la transició de les proteïnes mentre canviaven d'una forma a una altra. Hem demostrat que el més important no és la quantitat de variables que tinguis, sinó la seva qualitat."

A més d'una major comprensió sobre la dinàmica de proteïnes, l'estudi ofereix un gran potencial per al desenvolupament de nous fàrmacs que es troben fora de l'abast de les tècniques actuals. "La nostra validació, per si mateixa, ja ha generat noves dades sobre una proteïna que es fa servir per estudiar la transmissió neuronal. Estic segura que eBDIMS serà capaç de generar noves hipòtesis a partir d'estructures ja conegudes i obrirà les portes a tota una nova generació de dianes terapèutiques."

El treball s'ha realitzat amb el suport del Consell d'Investigació Suec, el Swedish eScience Research Center, el Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO), la Generalitat de Catalunya, el programa Europeu Horizon2020 i el Consell Europeu de Recerca (European Research Council en anglès).

Article de referència:

Orellana, L. et al.

Prediction and validation of protein intermediate states from structurally rich ensembles and coarse-grained simulations.

Nat. Commun. 7:12575 doi: 10.1038/ncomms12575 (2016)