La lluita contra l'agregació tòxica de proteïnes, segons Darwin

Científics liderats per l'investigador ICREA del programa conjunt de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i del Barcelona Supercomputing Center (BSC) Xavier Salvatella, han descobert que algunes unions que mantenen plegades les proteïnes, anomenades ponts disulfur, indueixen la formació d'agregats de proteïnes més estables i menys tòxics que els formats per proteïnes sense aquestes unions. Segons els investigadors, aquests resultats expliquen la major presència d’aquests enllaços dintre les proteïnes que són secretades fora de les cèl·lules, que és on poden agregar més fàcilment. El treball, en el qual han col·laborat investigadors del Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, de la Universitat de Cambridge, Regne Unit i de la Universitat de Liège, Bèlgica, s’ha publicat a la revista Angewandte Chemie, una de les més prestigioses a nivell mundial en el camp de la química.

En un gran nombre de malalties, com el Parkinson o l'Alzheimer, la mort de les cèl·lules està molt probablement relacionada amb la formació d’agregats proteics en forma de fibres amiloides. "Tot i la importància d’aquests dipòsits, se sap molt poc sobre la causa de la seva toxicitat, sobre per què unes fibres són més tòxiques que altres o sobre els mecanismes pels quals danyen les cèl·lules. Un interès del nostre laboratori és entendre tots aquests processos ", afirma Salvatella.

Unions químiques per evitar mort cel·lular

Els enllaços disulfur són presents en el 65% de les proteïnes secretades cap a l’exterior cel.lular i en algunes de les proteïnes que formen aquests dipòsits. "Ens vam preguntar pel paper d’aquestes unions en els processos d’agregació, de manera que vam decidir eliminar-les i estudiar la morfologia i la toxicitat de les fibres que formaven", explica Salvatella.

Quan els investigadors van eliminar aquestes unions en una proteïna model anomenada lisozima van veure un augment en la quantitat d’agregats, però "el més sorprenent va ser que les proteïnes que tenien ponts disulfur formaven fibres molt més estructurades, més estables i menys tòxiques que les proteïnes que no els tenien". Anàlisi computacionals van revelar que aquests enllaços són un denominador comú de les proteïnes que tendeixen a formar agregats, i no una característica específica d'un petit nombre de proteïnes.

Però, quin avantatge ofereixen aquestes unions? Segons l’estudi, eviten la formació de fibres, i si finalment aquestes es formen fan que siguin menys perjudicials. "La formació de fibres més estructurades, com a conseqüència d’aquestes unions, fa que sigui més difícil que interaccionin de manera negativa amb tot allò que les envolta; una altra possibilitat és que aquesta major estabilitat faci que sigui més difícil que es trenquin en fragments petits segurament molt tòxics". Sembla que aquestes unions han evolucionat amb les proteïnes per fer de guardians enfront la mort cel·lular.

Article de referència:
Disulfide bonds reduce the toxicity of the amyloid fibrils formed by an extracellular protein.
Maria F. Mossuto, Benedetta Bolognesi, Bernat Guixer, Anne Dhulesia, Federico Agostini, Janet R. Kumita, Gian G. Tartaglia, Mireille Dumoulin, Christopher M. Dobson, and Xavier Salvatella.
Angew. Chem. Int. Ed. (2011). [doi: 10.1002/anie.201100986].