Investigadors de l’IRB Barcelona expliquen l'origen de la misteriosa periodicitat en el genoma

Científics de l’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han ofert una explicació a com s’ha creat al llarg de l’evolució una periodicitat a la seqüència del genoma de tots els eucariotes, des del llevat a l’humà. Els resultats publicats a la revista Cell aporten una explicació alternativa a la fins ara assumida per la comunitat internacional i basada en la selecció natural.

Els investigadors demostren que els processos de dany i reparació a l’ADN poden tenir un rol en la generació de la periodicitat de seqüència en els genomes eucariotes. Aquests processos es veuen influenciats per l’orientació de l’estructura de l’ADN quan queda empaquetat dins el nucli cel·lular i aquest fet afavoreix una determinada composició, de caire periòdic, en els genomes dels eucariotes.

“La resposta que donem ajuda a entendre millor perquè el nostre genoma i el d’altres espècies és tal i com el veiem avui en dia”, afirma Núria López-Bigas, responsable de l’estudi i cap del laboratori de Genòmica Biomèdica a l’IRB Barcelona.

La “misteriosa” periodicitat del genoma

Des que a principis del segle XXI es va disposar de la seqüència del genoma humà i d’altres genomes, com el ratolí o la mosca del vinagre, alguns investigadors es van adonar d'una marcada periodicitat en la proporció de parells de bases d’adenines (A) i timines (T). Els científics van observar que cada 10 parells de bases, la proporció de parelles d’A/T era major.

Aquesta periodicitat s’ha associat a com l'ADN s'embolcalla al voltant dels nucleosomes (l’estructura de compactació més senzilla de l’ADN, en la qual es troba envoltant unes proteïnes anomenades histones). La raó esgrimida era que la selecció natural afavoria l’aparició de les bases d’A/T, degut a que proporcionen una major flexibilitat a l’estructura de l’ADN, i això facilita que es pugui doblegar tal i com ho fa al voltant de les histones formant els nucleosomes. 

Les mutacions del tumors apunten la resposta

Estudiant la distribució de les mutacions en més de 3.000 tumors humans, l'equip de l'IRB Barcelona va observar que s'acumulen també amb una periodicitat de 10 parells de bases en l'ADN.

“Investigant com es distribueixen les mutacions de tumors al llarg del genoma en llocs on descartem presència de selecció, veiem una periodicitat de 10 parells de bases molt marcada a l’ADN que forma part dels nucleosomes”, explica Oriol Pich, estudiant de doctorat de l'IRB Barcelona amb una beca del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST) i primer autor de l'article.

Això passa perquè la manera com l'ADN s’empaqueta en el nucleosoma afavoreix que hi hagi zones més o menys propenses a rebre dany i a reparar-lo, i com a resultat són més o menys propenses a rebre mutacions.

A continuació, van estudiar les mutacions que s'hereten d'una generació a una altra tant d'humans com de plantes, i es van adonar que aquestes mutacions heretades també s'acumulen amb una periodicitat de 10 parells de bases.

Amb aquest nou descobriment sobre la influència dels nucleosomes sobre com es generen les mutacions en l’ADN, els investigadors es van adonar que aquest fet podria explicar la creació de la misteriosa periodicitat del genoma dels eucariotes.

Les mutacions durant milions d'anys d'evolució

Els científics de l’IRB Barcelona van raonar que com la majoria de mutacions que rebem són citosines (C) que es converteixen en timines (T), aquelles regions més propenses a rebre mutacions al llarg de milions d'anys s'han anat convertint en parelles de bases A/T en major proporció.

Per comprovar aquest raonament, els científics han fet una simulació matemàtica de l'evolució del genoma i han demostrat que, efectivament, la periodicitat del genoma humà i dels altres eucariotes es podria haver format per aquesta periodicitat en la taxa de mutacions.

“Donar aquesta explicació alternativa a la generació de la periodicitat a la comunitat científica és molt satisfactori”, coincideixen Oriol Pich i Núria López-Bigas, que posen en valor aquest tipus de recerca. “És un coneixement bàsic fruit d'una recerca guiada per la curiositat que ens permet comprendre millor el què observem en la natura”.

Tanmateix, aquesta recerca no és només un avenç sobre el que coneixem del nostre genoma, sinó que també permet entendre els processos pels quals els tumors adquireixen mutacions. Això té una implicació en trobar quines mutacions són rellevants per a la gènesi dels tumors, un altre àrea en la qual el grup de López-Bigas és expert.

Aquest treball és un exemple de generació de nou coneixement científic a partir de la recerca bàsica. L’estudi ha estat possible gràcies a finançament del Consell Europeu de Recerca (ERC) a través d'un projecte “Consolidator grant” a Núria López-Bigas, del Ministeri de Ciència, a través de fons FEDER, i la Generalitat de Catalunya.

Article de referència:

Oriol Pich, Ferran Muiños, Radhakrishnan Sabarinathan, Iker Reyes-Salazar, Abel Gonzalez-Perez, Nuria Lopez-Bigas

Somatic and germline mutation periodicity follow the orientation of the DNA minor groove around nucleosomes

Cell (2018): doi: 10.1016/j.cell.2018.10.004

Vídeo “Meet Our Scientists” sobre la recerca del laboratori de Núria López-Bigas “Buscar una agulla en un paller”: https://youtu.be/5_h9DS63PWo