Descobert un mecanisme d'inhibició de la via de senyalització Smad

Conèixer el mecanisme d'interacció entre les proteïnes Smad, involucrades en molts aspectes del desenvolupament cel·lular, i el seu principal inhibidor, la proteïna TGIF1, obre la via al disseny de molècules específiques per tractar un ampli espectre de condicions o alteracions mèdiques. El laboratori de Caracterització estructural de complexos macromoleculars de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha detallat aquest mecanisme d'interacció i ha confirmat que TGIF1 inhibeix les proteïnes Smad, ocupant la regió que s'uneix a l'ADN. Si les proteïnes Smad no poden unir-se a l'ADN, no són capaces de realitzar la seva funció com a factors de transcripció i es bloqueja així la cascada de senyalització de TGF- β.

Una via de senyalització gairebé universal

Les vies de senyalització estan formades per un grup de biomolècules que treballen juntes per controlar una o més funcions de les cèl·lules. En una via de senyalització una molècula activa i/o interacciona amb altres, aquestes al seu torn activen a altres i així successivament en el que es coneix com un efecte cascada.

Les proteïnes Smad formen part de la via de senyalització orquestrada per la família d'hormones TGF-β, i està conservada en tots els animals multicel·lulars. Les Smads formen una família de factors de transcripció que activen i inhibeixen la transcripció de gens influint en aspectes clau com el desenvolupament embrionari, la regeneració de teixits i la resposta immunitària. La proteïna TGIF1 és un dels principals factors coneguts fins ara que inhibeix a les proteïnes Smad i, en cas de mutació, es relaciona amb l’holoprosencefalia (una malformació congènita greu del cervell i la cara) així com amb la progressió de tumors en diversos tipus de càncers.

"Creiem que el nostre estudi serà de gran interès per a molts grups a tot el món que estan estudiant l'impacte de la senyalització TGF- β en el càncer i altres malalties", apunta Maria Macias.

Una interacció sinèrgica

La interacció entre les Smads i la TGIF1 s'havia predit en nombrosos treballs anteriors mitjançant experiments bioquímics i cel·lulars. L'equip d'investigadors liderat per Macias, ha utilitzat tècniques de biologia molecular i estructural com els raigs-X i la ressonància magnètica nuclear (NMR) per conèixer en detall la interacció.

Aquest estudi ha confirmat que les Smads tenen múltiples llocs d'interacció, que poden actuar sinèrgicament, augmentant així la complementarietat i l'especificitat de les unions. Una altra conclusió destacada és que les regions que prèviament es considerava que tenien la funció d'unir-se exclusivament a l'ADN, s'ha vist que també participen en interaccions amb altres proteïnes i cofactors, "La identificació dels llocs d'unió de Smads per als cofactors revelaria la presència de noves regions diana que podrien utilitzar-se com a objectius terapèutics", explica Maria Macias.

El projecte ha comptat amb la participació de la Unitat de recerca en síntesi asimètrica i s'ha finançat amb fons competitius del Ministeri d'Economia i Competitivitat (ara Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats), fons BiomMedTec de l'obra social 'la Caixa', la Fundació BBVA, CERCA, amb una beca predoctoral 'la Caixa' i postdoctoral Marie Sklodowska-Curie COFUND i amb fons ICREA.

Article de referència:

Ewelina Guca, David Suñol, Lidia Ruiz, Agnieszka Konkol, Jorge Cordero, Carles Torner, Eric Aragon, Pau Martin-Malpartida, Antoni Riera and Maria J. Macias

TGIF1 homeodomain interacts with Smad MH1 domain and represses TGF- β signaling
Nucleic Acids Research (2018) DOI: 10.1093/nar/gky680