Una regió genòmica dedicada exclusivament a la formació i la regeneració d'un òrgan

La primera mutació del gen wingless es va trobar, per casualitat, als anys 70 en mosques Drosophila que no tenien ales, d'aquí el seu nom. Quinze anys després del seu descobriment, es va demostrar que aquest gen estava conservat en mamífers donant lloc a la família de gens wnt. Mutacions en gens wnt poden donar lloc a diversos tipus de càncer.

La família de gens wnt, entre els quals hi ha el seu membre fundador wingless, regula nombrosos processos del desenvolupament embrionari tant en insectes com en mamífers. Si és així, per què la primera mutació trobada de wingless només afectava les ales de les mosques? Aquesta és la pregunta que es van fer al laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement de l'IRB Barcelona.

Utilitzant tècniques d'edició genètica com CRISPR/Cas9, van descobrir una regió genòmica, evolutivament conservada, que regula l'expressió de la proteïna Wingless i dedicada exclusivament a la formació de l'ala. Mitjançant estudis funcionals, els investigadors van descobrir que aquesta regió reguladora no només actua promovent la formació de l'ala sinó també regenerant l'ala, en cas de dany.

Assegurar l'ala per diferents vies

Els investigadors van demostrar que aquesta regió reguladora està implicada exclusivament en la regulació de l'expressió de Wingless durant la formació de l'ala i, mitjançant estudis funcionals, van descobrir en aquesta regió reguladora la presència de dos mòduls altament redundants i activats per vies de senyalització independents.

"El que hem descobert en aquest estudi és un mecanisme de regulació genètica molt robust que garanteix el desenvolupament correcte de l'ala, i aquest mecanisme és consistent amb la importància crucial d'aquestes estructures per als insectes en general", explica el Dr. Marco Milán, investigador ICREA i cap del laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement, que ha liderat aquest estudi. “El desenvolupament de les ales va suposar un avantatge evolutiu enorme per als insectes i va ser el que va permetre la seva expansió i diversificació”, comenta el Dr. Milán.

Regeneració i tumors

Quan un òrgan pateix un dany, les cèl·lules danyades envien senyals a les cèl·lules del voltant perquè es divideixin i poden regenerar l'òrgan. Els autors d'aquest estudi han demostrat que Wingless també és la molècula encarregada de senyalitzar les cèl·lules sanes perquè es divideixin i puguin regenerar el teixit, i que la regió reguladora implicada en la formació de l'ala també s'activa en situacions de dany per induir l'expressió de Wingless.

Mitjançant estudis funcionals, van demostrar que la via de senyalització d'estrès JNK actua de manera redundant sobre els dos mòduls existents. "De nou, un mecanisme de regulació genètica molt robust garanteix no només el desenvolupament correcte de l'ala sinó la seva capacitat regenerativa", comenten Elena Gracia-Latorre i Lidia Pérez, primeres autores de l'estudi.

Finalment, els investigadors van fer experiments en què van bloquejar l'eliminació de les cèl·lules danyades i van observar que la zona reguladora de Wingless es mantenia activada de manera continuada. A conseqüència de la presència constant de Wingless, les cèl·lules proliferaven de manera descontrolada i finalment donaven lloc a la formació de creixements tumorals i malignes. “Això ens permet proposar que la regeneració i el desenvolupament de tumors són dues cares de la mateixa moneda: si Wingless s'indueix durant un breu període de temps, forma l'ala amb normalitat o permet regenerar-la però, si es manté de forma crònica, aleshores provoca un sobrecreixement i un tumor“, conclou el Dr. Milán.

Reference Article:
A single WNT enhancer drives specification and regeneration of the Drosophila wing
Elena Gracia-Latorre, Lidia Pérez, Mariana Muzzopappa and Marco Milán
Nature Communicatios DOI: 10.1038/s41467-022-32400-2