Un canvi en la rigidesa modifica la funció dels condensats de proteïnes involucrats en el tacte

El tacte té un paper fonamental en el nostre benestar físic, emocional i social. Des d'una forma primària de transmetre emocions fins a la integració sensorial, és un factor crucial per a aconseguir un desenvolupament adequat de les capacitats cognitives, emocionals, socials i conductuals, especialment durant els primers anys de vida.

El tacte ens permet establir connexions amb els altres, alleuja el dolor i l'estrès i ens ajuda a comprendre el món, aportant-nos informació essencial sobre la textura, la temperatura o la forma dels objectes que ens envolten.

En percebre qualsevol estímul, com per exemple quan sentim que alguna cosa està tocant el nostre cos, aquests es transformen en respostes biològiques que ens ajuden a adaptar-nos a entorns en constant canvi.

La transformació d'aquests senyals implica una varietat de processos intracel·lulars i moleculars que tenen lloc a l'interior de les cèl·lules i que ens permeten percebre i respondre als estímuls tàctils, convertint efectivament els estímuls físics en activitat elèctrica.

La capacitat de les cèl·lules per detectar i transmetre forces mecàniques depèn d'un correcte assemblatge, localització i d'unes correctes propietats mecàniques dels complexos proteics en la via de transmissió de forces. Sovint, els grans complexos de proteïnes macromoleculars formen condensats similars a líquids, en un procés similar a la separació de fases.

Els condensats biomoleculars es troben a gairebé totes les cèl·lules eucariotes i exerceixen un paper vital en múltiples processos fisiopatològics, la qual cosa els converteix en un objectiu clínic prometedor.

A causa de la naturalesa líquida d'aquests condensats biomoleculars, el seu paper en la mecanotransducció (que és el conjunt de mecanismes cel·lulars que converteixen un estímul mecànic en activitat electroquímica, no està del tot clar). Tot i que estudis previs ja han demostrat que els condensats poden passar d'estat líquid a sòlid amb el temps, encara queda una pregunta per resoldre: poden aquests condensats, amb diferents propietats materials, tenir diferents funcions biològiques?

Examinar els condensats de proteïna MEC-2 a les neurones receptores del tacte

Per abordar la qüestió, els investigadors de l’ICFO Neus Sanfeliu, Frederic Català, Iris Ruider, Montserrat Porta i Stefan Wieser, liderats pel Prof. Michael Krieg, en col·laboració amb els investigadors de l’IRB Barcelona Borja Mateos, Carla Garcia, Maria Ribera i Adrià Canals, liderats pel Prof. ICREA Xavier Salvatella, publiquen un estudi a la revista Nature Cell Biology en què s'identifica el mecanisme pel qual els condensats de proteïnes específiques passen de l'estat líquid al sòlid, permetent l'estabilitat i transmissió de les forces mecàniques.

El focus de l'estudi va ser la proteïna MEC-2, membre de la família de les estomatines, que és essencial per a la mecànica de la membrana i la modulació de l'activitat del canal iònic. Sanfeliu i el seu equip han descobert que la proteïna MEC-2 també forma condensats en les neurones receptores del tacte del cuc rodó Caenorhabditis elegans, un organisme model àmpliament utilitzat per a estudiar l'estructura i funció del sistema nerviós.

En primer lloc, els investigadors van crear animals transgènics que portaven una única còpia de la proteïna MEC-2 marcada amb una etiqueta fluorescent. Mitjançant la combinació d'imatges de fluorescència en un microscopi confocal invertit i un mètode de microscòpia de fluorescència anomenat FRAP, els investigadors van identificar dos grups diferents de proteïna dins de les neurones receptores del tacte.

Un dels grups era un conjunt líquid i mòbil, situat prop del cos cel·lular de les neurones; i el segon era una població madura, d'aspecte sòlid, situat en les neurites distals. L'equip va aplicar estímuls mecànics en la paret del cos del cuc usant un dispositiu híbrid microfluídic-pneumàtic.

Després, mitjançant microscòpia de fluorescència FRET, una tècnica utilitzada per a estudiar les interaccions moleculars, van observar que  només el segon tipus de grups madurs sostenia les forces mecàniques durant el tacte.
Per analitzar detalladament les propietats d'aquests condensats de proteïnes, els investigadors van reproduir el procés de condensació en el tub d'assaig i van dur a terme experiments de ressonància magnètica nuclear, revelant els mecanismes moleculars que condueixen a la condensació i regulen les propietats mecàniques dels condensats.

A més, mitjançant l'ús d'una tècnica anomenada "microreologia de pinces òptiques", van estudiar com les propietats mecàniques dels condensats de proteïnes purificades canviaven amb el temps.

El pas de líquid a sòlid modifica la funció dels condensats

Amb l'ajuda d'una pantalla específica de neurones, Sanfeliu i el seu equip van identificar que una altra proteïna, la UNC-89 de la superfamília de les titines, és la responsable de promoure la maduració de la rigidesa dels condensats de MEC-2 en viu. A més, van veure que aquest canvi de l'estructura de les proteïnes modifica la seva funció biològica, que canvia passant de facilitar el transport de la proteïna a facilitar la integració i conversió dels senyals mecànics.

Aquestes troballes descriuen una nova funció biològica de la transició de fase líquida a sòlida de les proteïnes MEC-2, alhora que dibuixen un nou paper, prèviament no identificat, per a les proteïnes UNC-89 a les neurones.
Donades les importants funcions que exerceixen els condensats biològics en diversos processos fisiològics i patològics, una millor comprensió de les seves funcions podria obrir noves possibilitats per a teràpies i tractaments innovadors, com aquells dirigits a comprendre els detalls moleculars que governen les transicions de rigidesa en la salut i la malaltia.

"Estem molt entusiasmats amb el paper que juga la maduració dels condensats en la mecanotransducció", comenta el Dr. Michael Krieg, de l’ICFO, "i amb buscar noves maneres d'investigar com els defectes en la condensació de proteïnes influeixen en el desenvolupament dels trastorns neurològics".

El Dr. Xavier Salvatella explica: "Se sap des de fa algun temps que els canvis en les propietats materials dels condensats poden ser perjudicials i provocar malalties, però aquest treball mostra com també poden ser funcionals i regular-se mitjançant interaccions proteïna-proteïna. Ha estat fantàstic contribuir a aquest descobriment i esperem continuar treballant en això juntament amb els nostres col·legues de l’ICFO".

Els resultats d'aquest estudi són un senyal de l'èxit de la col·laboració entre tots dos grups de recerca. Com conclou Krieg, "Esperem continuar col·laborant amb el grup de recerca de Salvatella a l’IRB Barcelona, amb l'esperança de trobar nous resultats que puguin ajudar-nos a comprendre les propietats mecàniques cel·lulars a escala molecular i de sistemes, per a abordar problemes de salut i malalties".

Related article:
A MEC-2/stomatin condensate liquid-to-solid phase transition controls neuronal mechanotransduction during touch sensing
Neus Sanfeliu-Cerdán, Frederic Català-Castro, Borja Mateos, Carla Garcia-Cabau, Maria Ribera, Iris Ruider, Montserrat Porta-de-la-Riva, Adrià Canals-Calderón, Stefan Wieser, Xavier Salvatella & Michael Krieg
Nature Cell Biology (2023) DOI: 10.1038/s41556-023-01247-0