Images
Participants
Contact
- La proteïna Asc-1 és la via d’entrada (o la de sortida) a les neurones per a aminoàcids que són fonamentals en els processos cognitius. Un nou treball en desvetlla ara l’estructura i el mecanisme d’actuació.
- Es tracta d'una col·laboració del CNIO, l'IRB Barcelona, la Universitat de Barcelona i el CIBERER, que es publica a Nature Comunicacions.
- El descobriment podria resultar d’utilitat per al disseny de fàrmacs per a l'esquizofrènia, l'ictus i altres malalties neurològiques.
Aprendre d'una experiència, recordar una anècdota, modificar una actitud… Tot el nostre comportament és el resultat de l'intercanvi de compostos químics entre neurones –els neurotransmissors. Desentranyar què passa exactament a una escala molecular quan les neurones parlen entre elles, a les sinapsis, és indispensable per entendre el cervell humà en general i, en particular, per contribuir a solucionar problemes de salut mental.
Un nou estudi ha aconseguit observar i descriure l'estructura d'una proteïna que està present a la membrana de les neurones, una proteïna que actua com una comporta que s'obre i es tanca. Actua com a transportador específic per a determinats aminoàcids essencials per a l'aprenentatge i la memòria. Es tracta de la proteïna Asc1/CD98hc (Asc1 en la forma abreujada).
El treball, publicat a Nature Communications, es una col·laboració amb el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), l’IRB Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) i la Universitat de Barcelona.
L'activitat de la proteïna Asc-1 s'ha relacionat amb diferents tipus de malalties mentals, i conèixer-ne la forma tridimensional permetrà el desenvolupament de nous fàrmacs per a aquestes patologies.
Ho explica el Dr. Óscar Llorca, del CNIO: “Modular l'activitat d'Asc-1 pot ser una estratègia terapèutica en afeccions com l'ictus i l'esquizofrènia. La determinació de l'estructura d'Asc-1 en la resolució atòmica és important, perquè pot contribuir en la recerca de compostos que en modifiquin l’activitat”.
“La col·laboració entre l'IRB Barcelona, el CNIO i la UB ha estat crucial per desentranyar els misteris d'Asc-1, la qual cosa ens aporta una visió sense precedents de la seva estructura i el seu funcionament. Aquest descobriment no només aporta llum sobre la complexa maquinària cel·lular subjacent en processos cognitius fonamentals, sinó que també ens apropa al desenvolupament d'intervencions terapèutiques més precises per a una gamma de trastorns neurològics”, afegeix el Dr. Manuel Palacín, cap del laboratori de Transportadors d'Aminoàcids i Malalties de l’IRB Barcelona i Professor del Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular de la Facultat de Biologia de la UB.
A més del Dr. Óscar Llorca i del Dr. Manuel Palacín, és coautor d'aquest treball el Dr. Ekaitz Errasti-Murugarren, de la Universitat de Barcelona i el CIBERER. Els primers signants són Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) i la Dra. María Martínez Molledo (CNIO).
El finançament procedeix majoritàriament de la Fundació “la Caixa” i el Ministeri espanyol de Ciència, Innovació i Universitats.
Implicació en les malalties neurològiques
Totes les cèl·lules de l'organisme tenen a la seva membrana unes comportes per intercanviar substàncies amb el medi exterior: proteïnes que estan contínuament obrint-se i tancant-se segons les necessitats de les cèl·lules. S'obren cap a l'interior, agafen per exemple un aminoàcid i, amb una modificació en la seva forma, l'alliberen obrint-se cap a l'exterior o viceversa.
La proteïna Asc-1 es troba principalment a les neurones de l'hipocamp i a l'escorça cerebral, al cervell. Està especialitzada en introduir i/o treure de la neurona dos aminoàcids fonamentals per a les connexions neuronals (les sinapsis) implicades en l'aprenentatge, la memòria i la plasticitat cerebral –la capacitat del sistema nerviós de modificar els circuits en resposta a nous entorns–.
Les fluctuacions en el subministrament d'aquests aminoàcids (anomenats D-serina i glicina), s'han associat a l'esquizofrènia, els infarts cerebrals, l'ELA i altres malalties neurològiques. Fa temps que s’intenta dissenyar fàrmacs que regulin l’activitat d’Asc-1 per tractar aquestes malalties, però sense èxit. Conèixer detalladament l'estructura atòmica d'Asc-1 aporta informació essencial per aconseguir-ho.
Interceptada quan s'obria cap a l'interior
La proteïna Asc-1 va ser purificada per Josep Rullo-Tubau, de l'IRB Barcelona, i transferida al CNIO perquè la Dra. Maria Martínez-Molledo les observés amb criomicroscòpia electrònica i, amb aquestes imatges, pogués determinar l'estructura d'Asc-1 en 3D i alta resolució. En la criomicroscòpia electrònica, les molècules es congelen a alta velocitat i s'observen en microscopis electrònics. Després es fan servir tècniques d'imatge avançades per interpretar-ne la informació.
L'estructura observada mostra Asc-1 quan ha estat atrapada en un estadi en el qual la comporta estava oberta cap a l'interior de la cèl·lula, esperant a rebre un aminoàcid per ser transportat.
"A partir de la seva estructura atòmica vam poder predir quines parts de la proteïna semblen ser importants per unir l'aminoàcid que serà transportat, i el possible mecanisme per transportar-lo cap a l'exterior de la cèl·lula", afirma el Dr. Llorca.
Els grups del Dr. Víctor Guallar (Barcelona Supercomputing Center) i de la Dra. Lucía Díaz (Nostrum Biodiscovery) van realitzar aquestes prediccions sobre el funcionament del transportador, que van ser testades per Josep Rullo-Tubau (IRB Barcelona) mitjançant el mesurament de l'efecte de mutacions específiques a Asc-1, que van ser complementats pel Dr. Rafael Artuch (Hospital Sant Joan de Déu) i la plataforma científica de Bioestadística i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona, que lidera la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini.
Dos modus operandi
Les conclusions contribueixen, a més, a explicar una altra particularitat d'Asc-1. A la resta de la família de transportadors a què pertany, anomenada HAT, només poden transportar un aminoàcid cap a l’interior de la cèl·lula quan en treuen un altre, i viceversa. És a dir, funcionen únicament intercanviant aminoàcids. Asc-1, però, també pot extreure un aminoàcid sense necessitat d'introduir-ne un altre i obrir-se i tancar-se “en buit”. Aquest mode d'activitat s'anomena “difusió”.
Els resultats obtinguts sobre l'estructura molecular d'Asc-1 aporten dades per comprendre millor la funció que exerceix cadascun dels modes de transport.
Article de referència:
Structure and mechanisms of transport of human Asc1/CD98hc amino acid transporter
Josep Rullo-Tubau, Maria Martinez-Molledo, Paola Bartoccioni, Ignasi Puch-Giner, Ángela Arias, Suwipa Saen-Oon, Camille Stephan-Otto Attolini, Rafael Artuch, Lucía Díaz, Víctor Guallar, Ekaitz Errasti-Murugarren, Manuel Palacín & Oscar Llorca
Nature Communications (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-47385-3
IRB Barcelona
L’Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) treballa per aconseguir una vida lliure de malalties. Desenvolupa una recerca multidisciplinària d’excel·lència per curar el càncer i altres malalties vinculades a l'envelliment. Treballa establint col·laboracions amb la indústria farmacèutica i els principals hospitals per fer arribar els resultats de la recerca a la societat a través de la transferència de tecnologia, i du a terme diferents iniciatives de divulgació científica per mantenir un diàleg obert amb la ciutadania. L’IRB Barcelona és un centre internacional que acull al voltant de 400 investigadors de més de 30 nacionalitats. Reconegut com a Centre d'Excel·lència Severo Ochoa des de 2011, és un centre CERCA i membre del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
