Nova possible estratègia terapèutica per a bloquejar la metàstasi del càncer mitjançant l'ús d'antibiòtics

La metàstasi és l'expansió del càncer des del tumor primari a altres òrgans vitals i és la causa del 90% de les morts relacionades amb aquesta malaltia. Per tal que aquesta expansió tingui lloc, les cèl·lules canceroses han de sobreviure en condicions desfavorables, com ara la falta d'oxigen o l'escassetat de nutrients i, per a superar aquests factors d'estrès, necessiten a més adaptar la seva producció d'energia.
Els científics de l'IRB Barcelona, el Dr. Salvador Aznar Benitah i la Dra. Gloria Pascual han participat en un estudi liderat per la Dra. Michaela Frye del Centre Alemany d'Investigació del Càncer (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) que ha desvelat que la proteïna NSUN3 és clau per a la plasticitat metabòlica que requereixen les cèl·lules metastàtiques.
NSUN3 és una proteïna mitocondrial que regula la producció de noves proteïnes, necessàries per a posar en marxa la cadena de transport d'electrons i assegurar d'aquesta manera un consum energètic eficient a la cèl·lula. El bloqueig en la producció de proteïnes mitocondrials, sigui inhibint directament NSUN3 o mitjançant l'ús d'antibiòtics com la doxiciclina o el cloramfenicol, es redueixen de manera molt significativa la formació de les metàstasis.
"La metàstasi és un procés que consumeix molta energia i, per això, les cèl·lules que la inicien necessiten ser molt eficients en el metabolisme dels greixos", explica el Dr. Aznar Benitah, investigador ICREA i cap del laboratori Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona. "Encara que és necessari portar a terme estudis complementaris, aquest descobriment resulta molt alentidor, ja que obre una nova via per al possible tractament de les metàstasis", afegeix.
"La importància de les modificacions de l'ARN mitocondrial s'havia estudiat anteriorment en certes malalties metabòliques, però ara demostrem, per primer cop, que existeix una relació directa entre les modificacions de l'ARNt mitocondrial i la metàstasi del càncer", afirma la Dra. Frye, cap del laboratori de Mechanisms Regulating Gene Expression de la DKFZ.

La mitocòndria, element central del metabolisme i la metàstasi

Les mitocòndries són petits orgànuls formats per una membrana que actuen com una "central energètica" de les cèl·lules del nostre cos. Per a produir energia, utilitzen la coneguda "cadena respiratòria", que es troba a la membrana mitocondrial. Donat que contenen el seu propi material genètic, són les mateixes mitocòndries les que produeixen els components essencials de la cadena respiratòria.
La producció de components de la cadena respiratòria està estrictament regulada per una maquinària específica de les mitocòndries i, en aquest procés, NSUN3 exerceix un paper crucial. Aquest treball revela com la producció de proteïnes mitocondrials és fonamental per al procés metastàtic.

Els antibiòtics que bloquegen la síntesi de proteïnes mitocondrials frenen la metàstasi

A causa de la similitud de les membranes dels bacteris amb les de les mitocòndries, certs antibiòtics frenen la síntesi de proteïnes mitocondrial sense afectar a la síntesi proteica "general" en la cèl·lula. Per això, els investigadors es van plantejar la hipòtesi que aquests agents devien afectar a les cèl·lules canceroses de forma similar a la pèrdua de NSUN3.
D'acord amb aquest plantejament, posteriorment va observar que, efectivament, el tractament amb antibiòtics com el cloramfenicol o la doxiciclina reduïa la propagació invasiva de les cèl·lules canceroses. L'administració d'antibiòtics també reduïa el nombre de metàstasis als ganglis limfàtics models de ratolí.

Les modificacions de l'ARN regulen la funció mitocondrial i impulsen la metàstasi

L'equip liderat per la Dra. Frye va descobrir que una modificació química específica que es troba a l'ARNt mitocondrial, coneguda com a "m5C" (5-metilcitosina), és necessària per al desenvolupament de la metàstasi. La modificació de m5C augmenta la síntesi de proteïnes en les mitocòndries, i això augmenta la producció de components de la cadena respiratòria. Com a resultat, la cèl·lula augmenta la seva reserva d'energia per a alimentar processos cel·lulars que consumeixen una gran quantitat d'energia, com és el cas de la disseminació de les cèl·lules canceroses des d'un tumor.
En canvi, les cèl·lules canceroses que manquen de m5C obtenen la seva energia a través d'un mecanisme comparativament menys eficient conegut com a "glucòlisis", i tenen una capacitat limitada de propagació metastàtica. Els investigadors ho van demostrar utilitzant tumors humans cultivats en ratolins. Tanmateix, ni la viabilitat ni el creixement de les cèl·lules al tumor primari es van veure afectats per l'absència de m5C.

L'enzim modificador de l'ARN com a biomarcador dels tumors metastàtics

Quan els científics van desactivar NSUN3, l'ARNt mitocondrial es va modificar en menor mesura i la propagació invasiva de les cèl·lules canceroses va disminuir.
Podria NSUN3 funcionar com un biomarcador del càncer metastàtic? Les firmes d'expressió gènica que indiquen nivells elevats de NSUN3 cel·lular i nivells elevats de m5C van ser, efectivament, predictives de metàstasis en els ganglis limfàtics i d'una progressió més greu de la malaltia en pacients amb càncer de cap i coll.
La inhibició de NSUN3 és una forma prometedora de frenar la metàstasi ja que l'enzim és l'únic responsable de l'etiqueta d'ARN m5C que fomenta la metàstasi. Tanmateix, abans és necessari continuar explorant els possibles efectes secundaris a llarg termini del bloqueig de la síntesi de proteïnes mitocondrials.

Article relacionat:
Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis
Sylvain Delaunay, Gloria Pascual, Bohai Feng, Kevin Klann, Mikaela Behm, Agnes Hotz-Wagenblatt, Karsten Richter, Karim Zaoui, Esther Herpel, Christian Münch, Sabine Dietmann, Jochen Hess, Salvador Aznar Benitah & Michaela Frye
Nature 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04898-5

Font:
Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ