Nous patrons en la genètica del càncer apunten als gens supressors de tumors com a possibles objectius terapèutics

El càncer és causat per canvis genètics que es produeixen en les nostres cèl·lules amb el temps. Hi ha dos tipus principals d'alteracions: les mutacions somàtiques, que són canvis en la seqüència d'ADN, i les variacions en el nombre de còpies d'un gen en particular. Se sabia que aquests dos tipus d'alteracions interactuaven per afavorir el càncer, però faltaven estudis sistemàtics que detallessin el mecanisme d'acció.

Científics de l'IRB Barcelona han publicat noves troballes a Nature Communications, revelant que la progressió del càncer està significativament influenciada per la interacció entre les alteracions en el nombre de còpies de gens i les mutacions. La investigació confirma recerques anteriors que apuntaven que una disminució en el nombre de còpies es correlaciona amb mutacions en els gens supressors de tumors (el que dificulta les seves funcions protectores contra el càncer), mentre que un augment en el nombre de còpies es correlaciona amb un major nombre de mutacions en oncogens que impulsen el desenvolupament del càncer.

De manera inesperada, els investigadors també han establert un vincle entre un augment en el nombre de còpies de gens i mutacions en gens supressors de tumors, i un vincle entre un menor nombre de còpies i més mutacions en diversos oncogens. L'equip científic va observar que ambdues associacions, paradoxals, entre mutacions i nombre de còpies són freqüents en els genomes del càncer.

Els investigadors, la Dra. Elizaveta Besedina i el Dr. Fran Supek, han aportat nous coneixements sobre el paper de les alteracions genètiques en el desenvolupament del càncer, obrint noves vies per considerar els gens supressors de tumors com a possibles objectius per al tractament del càncer.

“La nostra investigació revela que tant els augments com les disminucions en el nombre de còpies de gens poden ocórrer de maneres sorprenents, que impulsen l'evolució del càncer,” explica el Dr. Supek, cap del laboratori de Ciència de Dades del Genoma a l'IRB Barcelona i professor al Centre de Recerca i Innovació Biotecnològica de la Universitat de Copenhaguen. “Aquesta troballa desafia la visió tradicional de com ocorren aquestes interaccions i suggereix que podríem haver passat per alt esdeveniments importants que causen càncer,” afegeix.

Second-hit events (o el model de “dos cops”): una característica comuna del càncer

Els esdeveniments de “dos cops” involucren un tipus d'alteració genètica, com una mutació, que ocorre en combinació amb un altre esdeveniment, comunament una alteració en el nombre de còpies. Aquesta combinació amplifica els efectes dels esdeveniments individuals i augmenta la probabilitat de desenvolupar càncer.
Aquesta relació era ben coneguda en variants de risc de càncer hereditàries, com les variants patogèniques en el gen BRCA1, que causen càncer de mama i d'ovari. Aquí els investigadors es van centrar en "segons cops" menys estudiats que involucren mutacions somàtiques (és a dir, no hereditàries). El descobriment que aquests esdeveniments són impulsors comuns en diferents tipus de càncer subratlla la importància de considerar la combinació de diferents tipus de mutacions en les anàlisis genòmiques.

Els científics van desenvolupar un nou mètode anomenat MutMatch per estudiar els efectes combinats de mutacions i alteracions en el nombre de còpies en el càncer. Van analitzar dades genètiques d'aproximadament 18.000 tumors per descobrir patrons de canvis genètics.

“Aquests esdeveniments de doble cop són crucials per entendre les etapes posteriors de la progressió del tumor. Estableixen interaccions complexes entre diferents canvis genètics i com contribueixen col·lectivament al càncer,” diu la Dra. Besedina, primera autora de l'estudi.

Cap a nous enfocaments terapèutics

Aquesta investigació proporciona un full de ruta per a futures recerques en genètica del càncer. En explorar les interaccions entre diferents tipus de canvis genètics, els científics poden obtenir una comprensió més profunda de com es desenvolupa i progressa el càncer. Aquest coneixement podria conduir al desenvolupament de tractaments nous i més efectius per a la malaltia.

Entendre la interacció entre mutacions i alteracions en el nombre de còpies permet als científics identificar nous objectius per a teràpies contra el càncer, inclosos objectius prèviament passats per alt, com els gens supressors de tumors. Atès que es va demostrar que aquests gens, paradoxalment, també impulsen el càncer mitjançant augments en el nombre de còpies, això suggereix que moltes mutacions en ells són les anomenades mutacions “dominants negatives”. Aquestes són, en principi, atacables per teràpies. Així és com aquests nous coneixements genètics podrien portar a la identificació de nous medicaments contra el càncer o la reutilització dels existents, potenciant potencialment la seva eficàcia.

Finalment, el coneixement dels diversos paisatges genètics dels tumors pot ajudar a estratificar els pacients en subgrups més precisos i així contribuir a guiar enfocaments de tractament personalitzats i identificar potencialment grups addicionals de pacients que podrien beneficiar-se de les teràpies actuals.

L'estudi ha estat finançat per l'ERC, la Generalitat de Catalunya i el Ministeri de Ciència i Innovació d'Espanya.
 

Article relacionat:
Copy number losses of oncogenes and gains of tumor suppressor genes generate common driver mutations of human cancer 
Elizaveta Besedina & Fran Supek 
Nature Communications (2024) DOI: 10.1038/s41467-024-50552-1