Les variants d'una mateixa proteïna interaccionen per garantir funcions cel·lulars vitals: La Mitofusina 2 és pany i clau

Investigadors de l'IRB Barcelona, la Universitat de Barcelona, el VIMM i la Universitat de Pàdua revelen el paper clau de la Mitofusina 2 cel·lular en la interconnexió d'orgànuls dins de les cèl·lules. Com a estructures essencials amb funcions especialitzades, els mitocondris depenen d'intrincades connexions per a una comunicació fluida. Entre aquests orgànuls, els mitocondris (coneguts com a centrals elèctriques cel·lulars) i el reticle endoplàsmic (responsable de la síntesi de proteïnes i lípids) mantenen intercanvis vitals.

Un equip de recerca dirigit pel Dr. Antonio Zorzano, de l'IRB Barcelona, i la Universitat de Barcelona, el Dr. Luca Scorrano, del VIMM i la Universitat de Pàdua, i la Dra. Deborah Naón, membre de tots dos equips, ha revelat l'existència de diferents "variants" de la proteïna Mitofusina 2, anomenades ERMIT2 i ERMIN2. 

Aquestes variants es generen a través del “splicing alternatiu”, un procés en què segments del gen anomenats "exons" es reorganitzen per generar proteïnes diferents a partir de la mateixa seqüència d'ADN. Sorprenentment, ERMIN2 i ERMIT2, derivades de la proteïna mitocondrial Mitofusina 2, no es localitzen en els mateixos mitocondris, sinó en el reticle endoplàsmic.

"La nostra exhaustiva investigació va trobar ERMIN2 i ERMIT2 en una àmplia gamma de cèl·lules i teixits humans, entre ells teixit adipós, múscul i fetge. Aquestes troballes remarquen la participació d'aquestes proteïnes en el manteniment d'una funcionalitat cel·lular òptima", explica el Dr. Zorzano, cap del laboratori de Malalties Metabòliques Complexes i Mitocondris de l'IRB Barcelona.

Va codirigir l'estudi juntament amb el Dr. Scorrano, Catedràtic de Bioquímica del Departament de Biologia de la Universitat de Pàdua, Investigador Principal i antic Director Científic del VIMM, que afirma: "La nostra recerca va revelar el paper regulador d'ERMIN2 en la formació del reticle endoplàsmic, mentre que ERMIT2 interactua amb Mitofusina 2, formant un pont entre els mitocondris i el reticle endoplàsmic. Aquest pont facilita l'intercanvi de senyals i lípids entre aquestes estructures cel·lulars crucials”.

Variants alternatives i complementàries

Els gens contenen les instruccions per produir proteïnes específiques dins de les cèl·lules. No obstant això, alguns gens se sotmeten a un procés anomenat "splicing alternatiu", en què les cèl·lules combinen selectivament fragments de gens per generar múltiples variants proteiques. Aquest mecanisme augmenta la complexitat i adaptabilitat dels nostres cossos, exercint un paper fonamental en el funcionament dels organismes vius.

En el cas de la Mitofusina 2, una proteïna mitocondrial, l'equip científic ha descobert dues variants desconegudes fins ara, anomenades ERMIT2 i ERMIN2, que resideixen al reticle endoplàsmic. L'ERMIT2, en interactuar amb la Mitofusina 2, estableix la connexió crítica entre els mitocondris i el reticle endoplàsmic, mentre que l'ERMIN2 en regula l'estructura.

"Aquest estudi representa un dels pocs casos en què s'han observat aquestes variants alternatives de proteïnes mitocondrials. En conseqüència, la interacció i el mecanisme d'acció que descrivim en aquest estudi són molt innovadors", assenyala la Dra. Deborah Naón, primera autora i també líder de l'estudi. La Dra. Naón va iniciar el projecte durant els estudis de doctorat a l'IRB Barcelona i el va continuar durant la seva etapa postdoctoral al VIMM i la Universitat de Pàdua.

Malalties metabòliques i neuromusculars

Facilitada per la Mitofusina 2 i la seva variant ERMIT2, la interacció entre el reticle endoplàsmic i els mitocondris és vital per al metabolisme lipídic, la regulació metabòlica general i el funcionament tant dels mitocondris (les centrals energètiques de la cèl·lula) com del reticle endoplàsmic (la fàbrica de síntesi de proteïnes i lípids). Quan aquesta interacció entre orgànuls es veu compromesa, es produeix una condició coneguda com a "estrès del reticle endoplàsmic", que comporta efectes perjudicials per a les cèl·lules, els teixits i l'organisme.

De fet, l’any 2019 el grup del Dr. Zorzano va descobrir que la interacció alterada entre aquests dos orgànuls contribueix a l'esteatohepatitis no alcohòlica, una greu complicació hepàtica associada a trastorns metabòlics. Ara, l’equip ha aconseguit millorar la funció hepàtica en models d’esteatohepatitis no alcohòlica simplement estimulant la producció de la proteïna pont ERMIT2.

"La interacció entre els mitocondris i el reticle endoplàsmic també està alterada en síndromes que presenten resistència a la insulina, com la diabetis i l'obesitat. Per tant, aquesta troballa presenta una potencial estratègia terapèutica que val la pena explorar", explica el Dr. Zorzano, que també és Catedràtic de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona (UB) i membre del CIBERDEM.

A més, mutacions al gen Mitofusina 2 causen Charcot-Marie-Tooth 2A, una neuropatia perifèrica genètica caracteritzada per debilitat muscular greu a les cames. Les dificultats ambulatòries resultants solen requerir l’ús de cadira de rodes. "El descobriment d'ERMIN2 i ERMIT2 obre la possibilitat que les alteracions en el reticle endoplàsmic i la comunicació d'aquest orgànul amb els mitocondris contribueixin a les manifestacions clíniques d'aquesta malaltia. Si fos així, podríem explorar noves estratègies terapèutiques específiques per a aquest trastorn actualment intractable", afegeix el Dr. Scorrano.

"Els nostres esforços futurs se centraran a comprendre la regulació d'aquest "processat" gènic per determinar la producció de variants proteiques específiques. L'equip també analitzarà el delicat equilibri d'aquest procés en diverses condicions fisiològiques i patològiques, inclosos trastorns metabòlics i neurològics", conclou la Dra. Naón.

Aquest treball s'ha fet en el marc de projectes finançats per la Fundació "la Caixa", el Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, l'Institut de Salut Carles III, el Consell Europeu de Recerca, l'Associació de Distròfia Muscular (MDA) , el Ministeri italià d'Universitat i Investigació i el Pla Nacional de Recuperació i Resiliència italià (PNRR), Missió 4, Component 2, Inversió 1.2, recolzat per fons de la Unió Europea - Next Generation EU.

L'estudi va comptar amb la col·laboració d'altres laboratoris de l'IRB Barcelona, entre els quals els dirigits pel Dr. Manuel Palacín i el Dr. Modesto Orozco, que van tenir un paper crucial en la discussió dels mecanismes d'interacció i en l'anàlisi dels resultats. A més, hi van contribuir grups de recerca de l’Institut de Neurociències de la Universitat Autònoma de Barcelona, la Universitat Rovira i Virgili, l'Hospital Joan XXIII i el Parc Sanitari Sant Joan de Déu.

Article relacionat:
Splice variants of Mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria
Déborah Naón, María Isabel Hernández-Alvarez, Satoko Shinjo, Milosz Wieczor, Saska Ivanova, Olga Martins de Brito, Albert Quintana, Juan Hidalgo, Manuel Palacín, Pilar Aparicio, Juan Castellanos, Luis Lores, David Sebastián, Sonia Fernández-Veledo, Joan Vendrel, Jorge Joven, Modesto Orozco, Antonio Zorzano and Luca Scorrano
Science (2023) DOI: 10.1126/science.adh9351