La sincronització entre el rellotge circadià central i els rellotges circadians dels teixits en preserva el funcionament i prevé l'envelliment

Descoberts als anys setanta, els rellotges circadians són fonamentals per a la regulació del temps biològic en la majoria de les cèl·lules del cos humà. Aquests mecanismes interns ajusten els processos biològics a un cicle de 24 hores i permeten la sincronització de les funcions cel·lulars amb les variacions diàries de l'entorn. Els ritmes circadians, que estan coordinats per un rellotge central al cervell que es comunica amb els rellotges dels diferents teixits perifèrics, influeixen en moltíssimes funcions, des dels nostres patrons de son fins a la nostra capacitat per metabolitzar els aliments. 

Un equip liderat pel Dr. Salvador Aznar Benitah, investigador ICREA de l’IRB Barcelona, i la Dra. Pura Muñoz-Cánoves, investigadora ICREA del Departament de Medicina i Ciències de la Vida de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), ha descobert com la sincronització entre el rellotge circadià cerebral i els rellotges perifèrics als músculs i la pell, és essencial per al funcionament adequat d’aquests teixits, així com per prevenir processos degeneratius propis de l'envelliment.

Imatge

Els resultats de l'estudi han estat publicats a dos articles en revistes d'alt impacte: la investigació sobre la sincronització entre el rellotge central i el rellotge perifèric dels músculs s'ha publicat a Science, mentre que l'estudi de la coordinació entre el rellotge central i el rellotge perifèric de la pell s'ha publicat a Cell Stem Cell. Ambdós treballs revelen mecanismes comuns que subratllen la importància d'aquesta coordinació per mantenir l'òptima funcionalitat dels músculs i la pell.   L'estudi també detalla el grau d'autonomia notable dels rellotges perifèrics, que són capaços de mantenir cicles de 24 hores i de gestionar aproximadament un 15% de les funcions circadianes, en absència del rellotge central. 

Imatge

“És fascinant veure com la sincronització entre els rellotges circadians cerebrals i perifèrics té un paper fonamental en la salut de la pell i els músculs, alhora que els rellotges perifèrics per ells mateixos són autònoms per dur a terme les funcions més bàsiques del teixit”, explica el Dr. Aznar Benitah, cap del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona.

“El nostre estudi revela que es necessita una interacció mínima de tan sols dos rellotges tissulars (un de central i un altre de perifèric) per mantenir el funcionament òptim de teixits com els músculs i la pell i evitar-ne el deteriorament i l'envelliment. Ara, el pas següent és identificar els factors de senyalització implicats en aquesta interacció, pensant en aplicacions terapèutiques”, apunta la Dra. Muñoz-Cánoves, investigadora a la UPF i actualment investigadora a Altos Labs (San Diego, EUA).

"Encara que no ho notem, els teixits del nostre cos mantenen una conversa constant, cada dia, que ens manté sans. En el nostre estudi, fem un avenç important en la comprensió del llenguatge i els participants d'aquesta conversa, assentant les bases per identificar per què aquesta conversa falla en l'envelliment i les malalties", comenta el Dr. Thomas Mortimer, investigador postdoctoral a l'IRB Barcelona, que també ha liderat aquest projecte de recerca.

La coordinació amb el rellotge perifèric muscular manté la funció muscular i preveu l'envelliment prematur

L'estudi publicat a Science es va centrar en la comunicació entre el cervell i el múscul, i confirma que la coordinació entre els rellotges cerebrals i els perifèrics és crucial per mantenir la funció muscular diària i prevenir l'envelliment prematur dels músculs. La restauració del ritme circadià redueix la pèrdua de massa muscular i de força, millorant les funcions motores deteriorades en models d’estudi en ratolins.

Els resultats d'estudi també han mostrat que l'alimentació restringida en el temps (“Alimentació amb restricció de temps" o TRF, per les sigles en anglès), que implica menjar només durant la fase activa del dia, pot reemplaçar parcialment el rellotge central i millorar l'autonomia del rellotge muscular. I encara més rellevant: aquesta restauració del ritme circadià a través de TRF és capaç de mitigar la pèrdua muscular, el deteriorament de les funcions metabòliques i motores i la disminució de la força muscular en ratolins vells.

Aquestes troballes tenen implicacions importants per al desenvolupament de teràpies contra l'envelliment muscular i la millora del rendiment físic en l'edat avançada. El Dr. Arun Kumar i la Dra. Mireia Vaca Dempere, tots dos de la UPF, són els primers autors d'aquest estudi, al qual també hi han contribuït el Dr.  Eusebio Perdiguero i el Dr. Antonio Serrano, anteriorment a la UPF i ara a Altos Labs.

El rellotge perifèric de la pell integra i modula els senyals cerebrals

A l'estudi publicat a Cell Stem Cell, l'equip ha demostrat que el rellotge circadià de la pell és essencial en la coordinació de la fisiologia diària dels teixits. Mitjançant la integració dels senyals del cervell i, de vegades, modificant-los, garanteix el funcionament correcte de la pell.

Una troballa sorprenent va ser que, en absència del rellotge perifèric, el rellotge central del cos manté el ritme circadià a la pell, però opera de manera contrària al que és habitual (és a dir, en un horari oposat). Per exemple, es va observar que la replicació de l'ADN, si només estigués controlada pel rellotge central, passaria durant el dia, a l'hora que la pell estaria exposada a la llum ultraviolada, cosa que incrementaria el risc d'acumular més mutacions. 

Aquest fenomen destaca la importància del rellotge perifèric, que no només rep senyals del rellotge central —que coordina els ritmes de tot l'organisme— sinó que a més adapta aquests senyals a les necessitats específiques del teixit on resideix (en el cas de les cèl·lules mare de la pell, la divisió de l'ADN un cop han passat les hores del dia en què l'exposició a la llum ultraviolada és màxima).

El Dr. Patrick Simon Welz, de l'Hospital del Mar Research Institute, han liderat aquest projecte, juntament amb el Dr. Mortimer, el Dr. Aznar Benitah i la Dra. Muñoz-Cánoves.

Els resultats de tots dos estudis són fruit d'una col·laboració internacional, amb investigadors de la University of California i la University of Texas Health a San Antonio (totes dues als Estats Units), la University of Lübeck a Alemanya, el Karolinska Institute a Suècia, la Humanites University, a Itàlia i Alts Labs San Diego Institute of Science als Estats Units. El projecte ha obtingut finançament de l'European Research Council, el programa H2020 de la Unió Europea, el Ministeri espanyol de Ciència, Innovació i Universitats, la Generalitat de Catalunya, la Fundació Lilliane Bettencourt, la Fundació ”la Caixa”, la Fundació la Marató de TV3 , la Fundació BBVA i la Fundació Novo Nordisk.

Articles relacionats:
The epidermal circadian clock integrates and subverts brain signals to guarantee skin homeostasis 
Thomas Mortimer*, Valentina M. Zinna, Muge Atalay, Carmelo Laudanna, Oleg Deryagin, Guillem Posas, Jacob G. Smith, Elisa García-Lara, Mireia Vaca-Dempere, Leonardo Vinícius Monteiro de Assis, Isabel Heyde, Kevin B. Koronowski, Paul Petrus, Carolina M. Greco, Stephen Forrow, Henrik Oster, Paolo Sassone-Corsi, Patrick-Simon Welz*, Pura Muñoz-Cánoves*, Salvador Aznar Benitah*
Cell Stem Cell (2024) DOI:  10.1016/j.stem.2024.04.013

Brain-muscle communication prevents muscle aging by maintaining daily physiology 
Arun Kumar*, Mireia Vaca-Dempere*, Thomas Mortimer, Oleg Deryagin, Jacob G. Smith, Paul Petrus, Kevin B. Koronowski, Carolina M. Greco, Jessica Segalés, Eva Andrés, Vera Lukesova, Valentina M. Zinna, Patrick-Simon Welz, Antonio L. Serrano‡, Eusebio Perdiguero‡, Paolo Sassone-Corsi, Salvador Aznar Benitah*, Pura Muñoz-Cánoves*
Science (2023) DOI: 10.1126/science.adj8533