La inestabilitat cromosòmica de les cèl·lules canceroses provoca dany a l'ADN i afavoreix la invasivitat

La inestabilitat cromosòmica és un fenomen caracteritzat per canvis ràpids en el nombre i l'estructura dels cromosomes durant la divisió cel·lular. És molt freqüent en tumors sòlids i està vinculada amb la propagació agressiva del càncer, és a dir, amb la metàstasi. La metàstasi és causant del 90% de les morts relacionades amb el càncer i per això és de crucial importància conèixer detalladament aquest procés.

Científics del laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement de l'IRB Barcelona, ​​que lidera l'investigador ICREA Dr. Marco Milán, han revelat com el dany en l'ADN provocat per la inestabilitat cromosòmica incrementa la invasivitat de les cèl·lules canceroses. La investigació va detallar com la inestabilitat cromosòmica activa una via de senyalització coneguda com a JAK/STAT i promou l'acció de les caspases, que provoquen dany a l'ADN. Aquest dany afavoreix que les cèl·lules puguin escapar-se del tumor primari, donant lloc a la metàstasi.

“Durant molt de temps hem considerat les caspases com a agents que indueixen la mort cel·lular en resposta al dany a l'ADN. Tot i això, les nostres descobertes indiquen que també poden tenir un paper proinvasiu en promoure el dany a l'ADN. Aquesta investigació amplia el nostre coneixement de la biologia del càncer, i obre camí a explorar noves vies terapèutiques per combatre la metàstasi”, explica el Dr. Milán.

La inestabilitat cromosòmica en els tumors metastàtics: tres efectes secundaris

La inestabilitat cromosòmica, present en la majoria dels tumors sòlids, fomenta la metàstasi del càncer per tres vies que es donen com a efecte secundari de la pròpia inestabilitat cromosòmica. D'una banda, l'aneuploïdia (o nombre irregular de cromosomes en una cèl·lula, que provoca estrès cel·lular), d'altra banda, la formació de micronuclis (i el procés inflamatori que generen) i, ​​finalment, el dany a l'ADN (causat per trencament de cromosomes).

El laboratori que lidera el Dr. Milán a l'IRB Barcelona fa anys que estudia el paper de la inestabilitat cromosòmica en el càncer i la metàstasi. En estudis anteriors, publicats el 2021 i el 2018, ja exploraven els efectes de l'aneuploïdia en aquest procés. En aquest treball, descriuen el tercer eix d'acció: la influència del dany a l'ADN en la invasivitat de les cèl·lules canceroses.

Tres causes per al dany a l'ADN

La inestabilitat cromosòmica pot induir dany a l'ADN de tres maneres diferents: d'una banda, la pròpia segregació irregular dels cromosomes pot provocar un trencament a la cadena d'ADN. En segon lloc, el desajust del nombre de cromosomes provoca un desequilibri en la maquinària cel·lular que dona lloc a estrès cel·lular en el moment de la replicació de l'ADN. En tercer lloc, segons descriuen els investigadors en aquest treball, l'aneuploïdia també activa la via de senyalització, anomenada JAK/STAT, que alhora activa les caspases i causa dany a l'ADN. Les caspases, quan funcionen adequadament, fomenten dany a l'ADN perquè la cèl·lula col·lapsi i es desintegri. Tot i això, els investigadors han detallat ara com nivells més baixos de caspases promouen un dany a l'ADN que confereix a les cèl·lules del càncer capacitat per fer metàstasi.

Els primers autors d'aquest treball, que han dut a terme la majoria dels experiments, són la Dra. Lara Barrio, la Dra. Ana-Elena Gaspar, la Dra. Mariana Muzzopappa, i l'investigador predoctoral Kaustuv Ghosh. Tot el treball publicat en aquest article s'ha realitzat al laboratori de Desenvolupament i Control del Creixement que lidera el Dr. Milán a l'IRB Barcelona.

Aquest treball ha ontingut finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, els fons FEDER i el programa Horizon 2020 de la Unió Europea.

Article relacionat:

Chromosomal Instability-induced Cell Invasion through Caspase-driven DNA Damage
Lara Barrio, Ana-Elena Gaspar, Mariana Muzzopappa, Kaustuv Ghosh, Daniela Romao, Marta Clemente-Ruiz & Marco Milán
Current Biology (2023). DOI: 10.1016/j.cub.2023.09.004