Investigadors descriuen com les cèl·lules senescents bloquegen les funcions de cèl·lules sanes veïnes i identifiquen formes de neutralitzar-les i millorar la regeneració dels teixits

Un equip de recerca de la Universitat Pompeu Fabra (UPF), ICREA, CIBERNED, CNIC i Altos Labs, en col·laboració amb l'IRB Barcelona i altres centres nacionals i internacionals, ha descrit com les cèl·lules danyades (cèl·lules senescents) que inevitablement apareixen després d'una lesió, afecten negativament a la regeneració dels teixits.

Aquest mecanisme actua activament en la vellesa però, sorprenentment, també en la jovenesa. Aquesta acció negativa es pot resoldre genèticament i farmacològicament i, per tant, es poden recuperar les funcions regeneratives de les cèl·lules mare. La regeneració dels teixits depèn de la població de cèl·lules mare i les cèl·lules veïnes i la seva eficàcia disminueix amb l'envelliment. Les causes daquesta disminució són, en gran mesura, desconegudes.

Un treball liderat per la Dra. Pura Muñoz-Cánoves, professora ICREA del Departament de Medicina i Ciències de la Vida (MELIS) ​​de la UPF a Barcelona, ​​del CNIC de Madrid i del CIBERNED, i ara a Altos Labs San Diego Institute of Science, i el Dr. Eusebio Perdiguero (també de MELIS i ara a Altos Labs), ha revelat, en experiments realitzats amb ratolins, que les cèl·lules senescents són nous components reguladors del nínxol de regeneració del teixit muscular que dificulten la regeneració muscular a totes les etapes de la vida.

La senescència cel·lular és un estat d'atur irreversible del cicle cel·lular que apareix sovint després del dany dels teixits i en malalties relacionades amb l'edat. Les cèl·lules no moren però romanen en estat d'hibernació.

Al costat de l'apoptosi (una forma de mort cel·lular programada), la senescència és un dels mecanismes que utilitza el cos per controlar la proliferació no desitjada que presenten els tumors. Per tant, lestudi daquestes cèl·lules té una gran rellevància biomèdica. A més, les cèl·lules senescents afecten els processos de reparació dels teixits i s'han documentat efectes beneficiosos com a supressors de tumors durant el desenvolupament de l'embrió i en la reparació o reprogramació del fetge i la pell.

Tanmateix, pocs estudis han intentat descriure'ls i caracteritzar-los in vivo. Això s'atribueix en gran mesura a la raresa i l'escassetat d'aquestes cèl·lules, fins i tot en teixits envellits.

En un estudi publicat avui a Nature, l'equip d'investigació va crear el primer atles transcriptòmic de cèl·lules senescents del múscul esquelètic danyat de ratolins de diferents edats (“transcriptòmic” es refereix a tot allò relacionat amb l'ARN o les estructures que transcriuen la informació codificada originàriament dins del nucli cel·lular).

Els investigadors van trobar que les cèl·lules senescents presenten una àmplia heterogeneïtat, encara que comparteixen trets comuns, incloent la secreció de factors proinflamatoris i profibròtics (que afavoreixen un excés de teixit connectiu fibrós). Aquesta secreció, alhora, afecta les cèl·lules mare properes i en dificulta la capacitat regenerativa, perjudicant, doncs, la regeneració muscular. Per tant, sembla que el que abans era una bona eina de protecció ara s'ha convertit en una dolenta.

Els resultats van mostrar que la reducció de la càrrega de cèl·lules senescents (ja sigui mitjançant tractaments genètics o farmacològics que indueixen la mort d'aquestes cèl·lules) millorava la regeneració dels músculs envellits i, de manera inesperada, també dels músculs joves. Aquests beneficis produïts en els teixits joves es deuen a la reducció de la inflamació a l'entorn proper de les cèl·lules mare, que afavoreix les funcions de les cèl·lules mare.

Aquests beneficis produïts en els teixits joves es deuen a la reducció de la inflamació a l'entorn proper de les cèl·lules mare, que afavoreix les funcions de les cèl·lules mare.

Segons la Dra. Muñoz-Cánoves, "això és coherent amb la idea que les cèl·lules senescents, fins i tot en teixits joves, creen un microentorn hiperinflamat que reflecteix la inflamació associada a l'envelliment". Així, les cèl·lules senescents provoquen l'envelliment anticipat del nínxol de les cèl·lules mare fins i tot en ratolins joves; per tant, reduint la càrrega senescent, atenua la inflamació del nínxol de les cèl·lules mare i millora la reparació muscular.

Els investigadors van descobrir que el transportador d'àcids grassos CD36 està altament expressat en aquestes cèl·lules senescents i és necessari per a la secreció dels senyals proinflamatoris. “Això ens va portar a provar si la inhibició de CD36 amb anticossos bloquejadors podria tenir un efecte pro-regeneratiu al múscul envellit”, explica el Dr. Salvador Aznar Benitah, investigador ICREA i cap del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona. “Els resultats van ser molt determinants, cosa que ens porta a proposar que la inhibició de CD36 podria ser una nova teràpia per impulsar la regeneració muscular en persones grans i fràgils”, afegeix.

El Dr. Perdiguero afirma que “a més dels beneficis biomèdics que implica centrar-se en les cèl·lules senescents, es podria transferir la nova informació molecular proporcionada per l'atles de cèl·lules senescents musculars per comprendre la funció de la senescència en altres teixits les cèl·lules senescents dels quals no s'han descrit en absolut o no tenen prou cèl·lules senescents”.

Els nombrosos treballs realitzats per diversos grups mostren que els efectes de les cèl·lules senescents són variats (beneficiosos o perjudicials) i depenen de l'entorn i del tipus de teixit, de la durada de la lesió, del grau de persistència de les cèl·lules senescents i de l'edat de l'organisme. Així, doncs, "la funció de les cèl·lules senescents s'ha d'estudiar en diferents contextos: en estats normals, d'envelliment i de malaltia", segons indica la Dra. Muñoz-Cánoves. En aquesta línia, afegeix que "en conjunt, la informació presentada en aquest article serà fonamental per avançar en el coneixement que tenim actualment de les cèl·lules senescents i trobar nous tractaments per atacar-les en el context de la medicina regenerativa i l'envelliment".

Aquest estudi científic també ha comptat amb la col·laboració d'investigadors de la Universitat de Kyushu (Fukuoka, Japó), Altos Labs San Diego Institute (San Diego, EUA), Universitat de Tòquio (Tòquio, Japó), Instituts de Biomedicina i Salut de Cantó, Acadèmia Xinesa de Ciències (Cantó, Xina), CIC bioGUNE (Derio, Espanya), Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), Centre de Biomedicina de Sistemes de Luxemburg (LCSB), Universitat de Luxemburg (Luxemburg). L'estudi s'ha finançat en part amb subvencions de l'European Research Council (ERC), el Ministeri espanyol de Ciència i Innovació espanyol, la Fundació La Caixa, AFM, MDA, MWRF i DPP-Spain.

Article de referència:

Victoria Moiseeva, Andrés Cisneros, Valentina Sica, Oleg Deryagin, Lai Yiwei, Sascha Jung, Eva Andrés, Juan An, Jessica Segalés, Laura Ortet, Vera Lukesova, Giacomo Volpe, Alberto Benguria, Ana Dopazo, Salvador Aznar-Benitah, Yasuteru Urano, Antonio del Sol, Miguel A. Esteban, Yasuyuki Ohkawa, Antonio L. Serrano, Eusebio Perdiguero & Pura Muñoz-Cánoves
Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration.
Nature (2022) DOI: 10.1038/s41586-022-05535-x