Investigadors de l'IRB Barcelona aconsegueixen rejovenir òrgans en ratolins mitjançant reprogramació cel·lular

Barcelona, 6 d’abril de 2022,- Moltes malalties, com ara el càncer, estan relacionades amb l'envelliment i, amb l'increment de l'esperança de vida, aquestes malalties cada vegada són més prevalents. Investigar i entendre l'envelliment és, doncs, crucial per fer front a aquestes patologies i també per afavorir un envelliment més saludable. Una de les àrees de recerca dins del camp de l'envelliment és el rejoveniment, és a dir, el restabliment de les característiques pròpies d'edats més primerenques en cèl·lules o teixits envellits.

Científics del laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malaltia de l'IRB Barcelona, liderats per l'investigador ICREA Dr. Manuel Serrano, han aconseguit rejovenir alguns òrgans i teixits de ratolins mitjançant un cicle de reprogramació cel·lular. En concret, els investigadors han observat canvis significatius al pàncrees, el fetge, la melsa i la sang dels ratolins.

"L'objectiu d'aquest treball va ser identificar els processos inicials de la reprogramació in vivo i del rejoveniment cel·lular amb idea d'identificar aquells en què es pugui intervenir en estudis futurs, ja sigui a través de fàrmacs o bé a nivell nutricional", explica el Dr. Serrano.

Els factors de Yamanaka i la reprogramació cel·lular

Tots els teixits de l'organisme es caracteritzen per tenir un tipus de cèl·lules molt especialitzades, com ara les neurones o les cèl·lules musculars, entre moltes altres. La identitat d'aquestes cèl·lules es considerava fixa i inamovible, fins que l'investigador japonès Shinya Yamanaka va trobar la manera de canviar la identitat de les cèl·lules (és a dir, “reprogramar-les”) introduint-hi alts nivells de quatre proteïnes, anomenades “factors de Yamanaka” (OCT4, SOX2, KLF4 i MYC).

Encara que aquestes proteïnes es poden trobar en algunes de les nostres cèl·lules, és la presència simultània d'alts nivells de les quatre proteïnes el que és capaç de canviar la identitat de les cèl·lules.

Aquesta tècnica permet fer una cosa que fins aleshores era impensable. En concret, partir de cèl·lules d'un pacient que siguin fàcils d'obtenir (com per exemple, les de la pell) i convertir-les en altres que són molt difícils o impossibles d'aconseguir com ara cèl·lules cardíaques o neurones, que després es poden utilitzar per aplicacions de teràpia cel·lular. Gràcies a aquests avenços, el Dr. Yamanaka va obtenir el Premi Nobel de Medicina el 2012, tot just 6 anys després del seu descobriment.

El 2013, en un treball liderat per la Dra. María Abad i el Dr. Serrano es va aconseguir repetir la reprogramació cel·lular a l'interior d'animals d'experimentació, és a dir, sense necessitat d'extreure les cèl·lules de partida, reprogramar-les in vitro i després tornar a implantar-les. Tot i això, cal destacar el fet que canviar la identitat de les cèl·lules en un organisme viu ocasiona importants desajustos en els teixits, que perden la seva funció i acaben produint un tipus de tumors que són característics de l'estat embrionari, anomenats teratomes. Tot i això, aquestes troballes van obrir la porta a estudiar la reprogramació directament en animals.

La fita del rejoveniment dels òrgans

Tres anys després, al laboratori dirigit pel Dr. Juan Carlos Izpisúa-Belmonte, a La Jolla (Califòrnia), es va observar que, si s'iniciava la reprogramació en animals i s'interrompia a meitat del procés, les cèl·lules tornaven a la seva identitat inicial, cosa que evitava els desajustos cel·lulars i els teratomes. 

Per sorpresa seva, l'equip d'Izpisúa-Belmonte va observar que quan aquest procés de reprogramació parcial i reversible es repetia durant múltiples cicles, el resultat final era un rejoveniment cel·lular que afectava tot l'organisme, fent que els ratolins fossin més sans i resistents a les malalties. 

Així, el 2016 es va despertar un enorme interès per aquest mètode de rejoveniment cel·lular, que encara no s'entén en tota la seva complexitat i que és estudiat detalladament per nombrosos laboratoris.

Un pas més per entendre el rejoveniment

En aquest darrer estudi, publicat a la revista Aging Cell, els investigadors han estudiat els efectes d'un únic cicle d'estimulació dels factors de Yamanaka amb l'objectiu de poder definir millor els mecanismes implicats. Per això, han estudiat els canvis que succeeixen durant l'envelliment al metabolisme, l'expressió dels gens i l'estat de l'ADN de les cèl·lules, i com aquests canvis són parcialment revertits per la reprogramació.

"Volíem estudiar els efectes inicials del procés de rejoveniment i ha estat una grata sorpresa observar millores tan evidents a nivell molecular, sobretot al pàncrees", explica la Dra. Dafni Chondronasiou, primera autora d'article.

Aquest treball s'ha fet en col·laboració amb prop de 20 institucions internacionals. Destaca la contribució dels grups de la Dra. Maria Abad de l'Institut Vall d'Hebron d'Oncologia a Barcelona, el Dr. Mario Fraga del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CINN-CSIC), la Universitat d'Oviedo (IUOPA) i l'Institut dInvestigació Sanitària del Principat d'Astúries (ISPA); el Dr. Guido Kroemer de l'Institut Gustave Roussy de París i el Dr. Wolf Reik de l'Institut Babraham de Cambridge (Regne Unit), recentment nomenat Director de l'Altos Labs Cambridge Institute.

Article relacionat:
Multi‐omic rejuvenation of naturally aged tissues by a single cycle of transient reprogramming
Dafni Chondronasiou, Diljeet Gill, Lluc Mosteiro, Rocio G. Urdinguio, Antonio Berenguer‐Llergo, Mònica Aguilera, Sylvere Durand, Fanny Aprahamian, Nitharsshini Nirmalathasan, Maria Abad, Daniel E. Martin‐Herranz, Camille Stephan‐Otto Attolini, Neus Prats, Guido Kroemer, Mario F. Fraga, Wolf Reik & Manuel Serrano
Aging Cell (2022) DOI: 10.1111/acel.13578