Identificades les cèl·lules responsables de la recaiguda en el càncer de còlon

El càncer de còlon és el tercer més comú al món, amb prop de 2 milions de nous casos cada any. La majoria dels pacients són diagnosticats quan el tumor encara està localitzat al còlon o el recte. Aquests tumors s'extirpen mitjançant cirurgia i, en molts casos, es tracten amb quimioteràpia amb la intenció d'evitar les recaigudes a la malaltia. Tot i això, en un percentatge de pacients comprès entre un 20% i un 35%, el càncer reapareix en altres òrgans vitals en forma de metàstasi. Aquestes s'originen per cèl·lules tumorals residuals que romanen ocultes en el moment de la cirurgia, principalment al fetge o al pulmó. Les metàstasis són la principal causa de mort de gairebé tots els tipus de càncer, inclòs el de còlon.

La major part de la recerca en càncer colorectal s'ha centrat a entendre la malaltia primària. En els darrers anys també hi ha hagut avenços importants en la caracterització de la malaltia metastàtica un cop aquesta es manifesta. Però, fins ara, no s'havia pogut abordar la investigació d'aquesta petita població de cèl·lules tumorals que està disseminada i és invisible a les tècniques diagnòstiques utilitzades a la clínica. Aquest desconeixement s'ha traduït en una manca de teràpies efectives per eliminar la malaltia residual i evitar la recurrència metastàtica que tenen un mal pronòstic. Científics de l'IRB Barcelona, liderats pel Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA i cap de grup al CIBER de Càncer (CIBERONC), han identificat per primera vegada cèl·lules tumorals residuals ocultes al fetge i pulmó, i han caracteritzat com evolucionen fins a donar lloc a l’aparició de metàstasis en aquests òrgans.

“Entendre i evitar el fenomen de les recaigudes després de la cirurgia és una necessitat mèdica no resolta. Després de molts anys investigant el càncer de còlon, hem fet un primer pas per prevenir les metàstasis en pacients que debuten amb una malaltia localitzada”, explica el Dr. Eduard Batlle, cap del laboratori de Càncer Colorectal a l'IRB Barcelona.

Com es dona la recaiguda en el càncer de còlon?

Els científics han generat un nou model experimental en ratolí que recrea el procés que segueixen els pacients que pateixen recaigudes, i que típicament passa per les etapes de diagnòstic, cirurgia curativa i posterior recaiguda. En paral·lel, han desenvolupat una metodologia que permet aïllar una fracció minúscula de cèl·lules tumorals disseminades ocultes a l'organisme.

“El nostre model, molt semblant al progrés de la malaltia en pacients, ens ha permès caracteritzar el tumor primari i la dinàmica de la malaltia residual. Hem estudiat des de micrometàstasis de 3 o 4 cèl·lules, a metàstasis mitjanes, o fins i tot més grans, caracteritzant com evoluciona cadascuna durant la progressió de la malaltia”, comenta el Dr. Adrià Cañellas-Socias, investigador del mateix laboratori i primer autor de l’estudi.

Caracteritzant les Cèl·lules d'Alta probabilitat de Recaiguda

Des de fa anys, els científics saben que el càncer de còlon està format per diferents tipus de cèl·lules tumorals, que exerceixen funcions diverses durant la progressió de la malaltia. Dins l'amalgama de tipus cel·lulars que forma els càncers de còlon, els investigadors liderats pel Dr. Batlle han identificat una població, a la qual han anomenat HRCs per les sigles en anglès (High Relapse Cells o Cèl·lules d'Alta probabilitat de Recaiguda). Aquestes cèl·lules presenten poca activitat proliferativa i no contribueixen al creixement del tumor primari. No obstant això, grups de HRCs són capaços de desprendre's del càncer al còlon, migrar fins a assolir el torrent sanguini, arribar al fetge i romandre ocultes durant un temps després de la cirurgia. En mostres procedents de pacients amb càncer de còlon, els investigadors han pogut constatar la presència d'aquestes mateixes cèl·lules en els pacients que tenen més risc de recurrència de la malaltia després del tractament.

Els investigadors a més han confirmat que eliminar aquestes cèl·lules mitjançant tècniques genètiques és suficient per prevenir la formació de metàstasi; és a dir, els ratolins que desenvolupen càncer de còlon es mantenen lliures de malaltia després de la cirurgia del tumor primari, sense patir posteriors recaigudes. L'equip del Dr. Batlle també ha desenvolupat una estratègia terapèutica per erradicar específicament la malaltia residual i prevenir-ne la recurrència; demostren que les metàstasis incipients, quan encara no són visibles, es poden eliminar mitjançant un tractament amb immunoteràpia, previ a la cirurgia.

“El nostre descobriment revela per primer cop com es comporta el grup de cèl·lules tumorals responsable de les recaigudes, i també els gens que les defineixen. A més, representa una prova de concepte que obre vies de desenvolupament de noves teràpies, dirigides específicament a eliminar la malaltia residual, així com de noves eines diagnòstiques per identificar aquells pacients amb més risc de recaiguda. Per acabar, el nostre estudi suggereix una revisió de les pautes clíniques en el tractament d'aquest tipus de càncer perquè, en molts casos, seria recomanable aplicar la immunoteràpia abans de la cirurgia”, conclou el Dr. Batlle.

Aquests descobriments obren la possibilitat de desenvolupar noves línies de recerca. El laboratori del Dr. Batlle se centra ara a estudiar en quin moment les HRCs que han arribat al fetge “s'activen” per tornar a generar un tumor, amb la intenció d'interferir en aquest procés i evitar la formació de metàstasi. També investiguen per entendre quins factors influeixen en l’aparició d’aquestes cèl·lules i per què el nombre d’aquestes cèl·lules varia entre un pacient i un altre.

En aquest treball han participat científics de la plataforma de Bioestadística i Bioinformàtica, liderats per la Dra. Camile Stephan-Otto i de la plataforma de Microscopia Digital Avançada, que dirigeix Julien Colombelli, totes dues a l'IRB Barcelona. També han col·laborat investigadors dels laboratoris del Dr. Simon Leedham, a la Universitat d'Oxford (Regne Unit); la Dra. Sabine Tejpar, a la Katholieke Universiteit de Leuven (Bèlgica), el Dr. Holger Heyn, al Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) i el Dr. Xavier Trepat a l'Institut de Bioenginyeria de Catalunya.

Aquest projecte ha rebut finançament de la Fundació La Caixa, la Marató de TV3, la Asociación Española Contra el Cáncer, Cancer Research UK, el Ministerio Español de Ciencia e Innovación i l’ European Research Council.

Article relacionat:
Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells
Adrià Cañellas-Socias, Carme Cortina, Xavier Hernando-Momblona, Sergio Palomo-Ponce, Eoghan J. Mulholland, Gemma Turon, Lidia Mateo, Sefora Conti, Olga Roman, Marta Sevillano, Felipe Slebe, Diana Stork, Adrià Caballé-Mestres, Antonio Berenguer-Llergo, Adrián Álvarez-Varela, Nicola Fenderico, Laura Novellasdemunt, Laura Jiménez-Gracia,  Tamara Sipka, Lidia Bardia, Patricia Lorden, Julien Colombelli, Holger Heyn, Xavier Trepat, Sabine Tejpar, Elena Sancho, Daniele V.F. Tauriello, Simon Leedham,  Camille Stephan-Otto Attolini, Eduard Batlle
Nature (2022) DOI: 10.1038/s41586-022-05402-9