Científics “posen cara” a unes proteïnes essencials per a la vida cel·lular que estan implicades en el càncer i l'Alzheimer

Les proteïnes de la família HAT són essencials per a la vida —transporten aminoàcids a través de la membrana cel·lular. Tot i això, sent els seus membres pràcticament idèntics, uns transporten uns aminoàcids i uns altres no. Aquesta especialització és responsable de que cadascun d’ells estigui implicat en funcions concretes com, per exemple, el creixement cel·lular o el funcionament de les neurones i, per tant, en malalties relacionades, com el càncer o malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer.

Què els confereix aquesta especificitat i diversitat de funcions? Aquesta és una de les preguntes que es van plantejar els investigadors del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) i de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), que lideren aquest estudi, i la resposta a la qual es publica aquesta setmana la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Gràcies a les últimes tecnologies d'alta resolució estructural, com la criomicroscòpia electrònica, els investigadors han estat capaços de visualitzar amb detall atòmic l'estructura d'un dels membres d'aquesta família de proteïnes i, combinat amb modelatge computacional i disseny de mutants de la proteïna, d’entendre així el seu funcionament. Els resultats de l'estudi mostren que només uns quants residus d'aquesta família de proteïnes, situats en regions molt concretes, seleccionen els aminoàcids específics als quals s'uniran, i són, per tant, els responsables de que desenvolupin una funció o una altra.

Amb aquesta informació, el gran repte dels investigadors ara és trobar noves teràpies i eines diagnòstiques per a patologies en les quals estan implicats els transportadors de la família HAT, amb especial interès en aquelles malalties que representen greus problemes de salut pública, com el càncer o les malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer.

Conèixer la forma per intervenir la seva funció

Els aminoàcids, els maons bàsics que permeten la vida, entren i surten de les cèl·lules perquè aquestes puguin créixer, dividir-se i desenvolupar les seves funcions fisiològiques. Aquesta entrada i sortida de les cèl·lules succeeix gràcies a les comportes conformades per, entre d'altres, les proteïnes de la família HAT, que es troben embegudes a les membranes de les cèl·lules.

Tot i que les proteïnes HAT són pràcticament idèntiques en la seva estructura, unes transporten uns aminoàcids i altres no, tret que els confereix funcions completament diferents, com aquelles relacionades amb el creixement de les cèl·lules i la seva implicació en malalties com el càncer, el funcionament de les neurones o el transport de substàncies tòxiques i la seva implicació en l'addicció a substàncies com ara la cocaïna.

Amb la finalitat d'entendre aquesta especificitat en la funció, els científics es van marcar com a objectiu estudiar l'estructura tridimensional d'aquesta important família de proteïnes. "Les tècniques més tradicionals per a la determinació de l'estructura de proteïnes com les que utilitzen raigs X han tingut un èxit limitat amb proteïnes que estan embegudes en les membranes biològiques, per la qual cosa moltes preguntes han quedat sense resoldre", declara el Dr. Óscar Llorca, cap del Grup de Complexos Macromoleculars en la Resposta a Danys en l’ADN del CNIO, director del Programa de Biologia Estructural del centre i coautor del treball.

“La combinació de la resolució de l'estructura per criomicroscòpia electrònica amb càlculs de dinàmica molecular i estudis funcionals, suposa una plataforma experimental amb molt de potencial que permet desentranyar el funcionament de transportadors d'aminoàcids. En aquest cas, hem aplicat aquesta tecnologia per a la identificació dels mecanismes moleculars que fa que aquestes proteïnes transportin uns aminoàcids i no uns altres”, afirma el Dr. Manuel Palacín, cap del laboratori de Transportadors d'Aminoàcids i Malalties de l'IRB Barcelona, cap de grup del CIBER de Malalties Rares i Catedràtic de la Universitat de Barcelona.

Nous fàrmacs contra el càncer i l'Alzheimer

Gràcies a les tècniques de criomicroscòpia electrònica, camp en el qual el Dr. Llorca és expert a nivell mundial, la visualització de l'estructura molecular de proteïnes ha fet un pas de gegant cap al que coneixem a dia d'avui com “l'era daurada de les estructures tridimensionals”. Aquesta nova tecnologia, que es va fer amb el Premi Nobel de Química el 2017, no només ha servit per visualitzar processos biològics com mai no s'havien vist mai, sinó que també està contribuint a accelerar el desenvolupament de nous compostos i fàrmacs d'interès en la lluita contra el càncer i altres malalties humanes.

En aquest treball, els investigadors han estat capaços de visualitzar amb resolució atòmica, mitjançant l'ús de criomicroscòpia electrònica, l'estructura d'un membre de la família HAT, i determinar el lloc on s'uneixen els aminoàcids que transporten, així com el detall del mecanisme pel qual succeeix aquest reconeixement.

El detall atòmic revela que només uns quants residus d'aquestes proteïnes són esponsables de dictar els aminoàcids als quals s'uneixen i, per tant, les seves funcions específiques. A més, el treball demostra com les substitucions d'uns residus per altres en aquestes posicions als diferents membres de la família són responsables del canvi en l'especificitat de reconeixement i transport d'uns aminoàcids i no pas d'altres.
 
Els resultats d'aquesta investigació permetran dirigir ara els esforços a aconseguir nous fàrmacs que actuïn específicament sobre regions concretes d'aquestes proteïnes, i controlar les malalties en què intervenen, com el càncer o les malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer.

El treball, liderat per l'IRB Barcelona i el CNIO, s'ha dut a terme en col·laboració amb els grups del Dr. Víctor Guallar, del Barcelona Supercomputing Center (BSC) i de la Dra. Lucía Díaz, de l'empresa biotecnològica Nostrum Biodiscovery.

L'estudi ha estat possible gràcies al finançament de la Fundació “la Caixa”, que, a través del seu programa CaixaResearch, impulsa les millors iniciatives per fer front a la lluita contra les malalties que causen més impacte al món, com són les cardiovasculars, les neurològiques, les infeccioses i les oncològiques.

El projecte també ha obtingut finançament del Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, l'Instituto de Salud Carlos III, el Centro de Investigación Biomédica de la Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el Fons Europeu per al Desenvolupament Regional i la Generalitat de Catalunya.

Article relacionat:
Carlos F Rodriguez*, Paloma Escudero-Bravo*, Lucía Díaz, Paola Bartoccioni, Carmen García-Martín, Joan G Gilabert, Jasminka Boskovic, Víctor Guallar, Ekaitz Errasti-Murugarren&, Oscar Llorca & and Manuel Palacín& (* co-primeros autores; & co- autores de correspondencia)
Structural basis for substrate specificity of heteromeric transporters of neutral amino acids
Proceedings of the Natural Academy of Science USA (2021) DOI: 10.1073/pnas.2113573118