Científics descobreixen la clau de la reaparició del càncer de còlon després de la quimioteràpia

Aproximadament 1 de cada 25 persones desenvoluparà càncer de còlon al llarg de la vida i és el més freqüent a Catalunya, amb més de 6.000 nous casos l’any. Per tractar-lo, es fa servir de manera habitual la quimioteràpia, que, en primera instància, és efectiva en la majoria dels casos. Tot i això, molts pacients pateixen recaigudes després del tractament.

Aquest treball, liderat pel Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA i cap del laboratori de Càncer Colorectal de l'IRB Barcelona, revela que algunes cèl·lules tumorals perduren en un estat latent i que, després del tractament amb quimioteràpia, es reactiven per regenerar la malaltia.

En concret, els científics han descobert que les cèl·lules mare tumorals que presenten activitat de la proteïna Mex3a es mantenen en un estat de latència que les fa resistents a la quimioteràpia. A causa de l'acció d'aquests fàrmacs, adopten característiques fetals i, un temps després de la quimioteràpia, quan l'entorn és més favorable, es reactiven per regenerar el tumor amb tota la seva complexitat. Les cèl·lules persistents són responsables de la reaparició de la malaltia després del tractament.

“La quimioteràpia és efectiva i elimina la majoria de cèl·lules tumorals, però no totes. La nostra descoberta revela la identitat d'un grup de cèl·lules persistents, capaces de resistir la quimioteràpia, que seran les que regeneraran el tumor després del tractament. Obre la via a poder desenvolupar fàrmacs per eliminar-les, cosa que faria que la quimioteràpia fos molt més eficaç i milloraria els índexs de supervivència”, explica el Dr. Batlle, també cap de grup al CIBER de Càncer (CIBERONC).

Organoides, anàlisi de mostres de pacients i el gen Mex3a

Aquest estudi s'ha dut a terme principalment fent servir organoides, que són petits càncers derivats de pacients, que es poden cultivar al laboratori i que reprodueixen la complexitat del tumor quant a la seva estructura tridimensional i a la seva variabilitat de tipus cel·lulars. "Els organoides ens han permès traçar l'evolució de les cèl·lules responsables en tot el procés i observar-ne la reacció al tractament amb quimioteràpia", explica Adrián Álvarez-Varela, primer autor de l'estudi.

En el projecte també s'ha treballat amb models de ratolí de càncer de còlon en els quals s'ha pogut observar i reproduir el comportament d'aquestes cèl·lules persistents, segons el que s’ha observat en els organoides. Finalment, els resultats obtinguts en organoides i ratolins van ser contrastats amb l'anàlisi transcriptòmica de mostres de pacients.

A banda, el Dr. Batlle i els seus col·laboradors mostren que l'eliminació del gen Mex3a mitjançant tècniques d'enginyera genètica fa que els càncers de còlon esdevinguin molt sensibles a la quimioteràpia. En models experimentals de càncer de còlon, les metàstasis que tenen una deficiència a Mex3a es curen per complet amb quimioteràpia. Tot i que les funcions del gen Mex3a encara es desconeixen, aquesta troballa suggereix que els fàrmacs dirigits a Mex3a podrien actuar de forma sinèrgica amb la quimioteràpia i prevenir les recidives.

Treballs futurs del laboratori se centraran en analitzar els mecanismes moleculars subjacents i, en particular, en detallar com el gen Mex3a manté les cèl·lules mare del càncer en aquest estat latent, així com en l'estudi dels processos que desencadena la quimioteràpia en aquestes cèl·lules, per instruir un estat similar al fetal, cosa que els proporciona la potencialitat per regenerar els diferents tipus cel·lulars del tumor un cop finalitza el tractament.

Aquest treball s'ha dut a terme amb la col·laboració de la plataforma científica de Bioestadística i Bioinformàtica, que lidera la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini a l'IRB Barcelona, on es va desenvolupar l'anàlisi computacional de l'estudi genètic de les dades dels ratolins i els pacients. El grup de la Dra. Sabine Tejpar, a la Katholieke Universiteit de Leuven, a Bèlgica, ha desenvolupat un treball exhaustiu de cerca de marcadors en mostres de pacients.
 
També hi han participat investigadors del Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) de Barcelona, de la Ludwig-Maximilians University a Munic i de la Universitat de Palerm.