Cèl·lules senescents com a vacuna contra el càncer

Les cèl·lules del càncer presenten una sèrie de característiques que permeten al sistema immune identificar-les i atacar-les. Tot i això, les mateixes cèl·lules generen un entorn que bloqueja les cèl·lules immunes i protegeix el tumor. Així, les cèl·lules immunes no poden accedir a les cèl·lules canceroses i no les poden eliminar. Fa anys que la comunitat científica treballa per incrementar l'efectivitat del sistema immune, exposant-ho a cèl·lules tumorals mortes.

Científics de l'IRB Barcelona, liderats per l'investigador ICREA Dr. Manuel Serrano i el Dr. Federico Pietrocola, ara al Karolinska Institutet, a Suècia, han investigat com induir la senescència en cèl·lules del càncer millora l'efectivitat de la resposta immune antitumoral, en major grau que les cèl·lules mortes que s’utilitzen de manera habitual. Els investigadors han vacunat amb cèl·lules de càncer senescents a ratolins sans, posteriorment han induït la formació de tumors i han observat que els animals no desenvolupen càncer o bé es redueix de manera molt significativa el nombre de ratolins que ho desenvolupen. També han analitzat l'eficàcia d’aquesta la vacunació sobre animals amb tumors ja desenvolupats i, tot i que els resultats són més moderats per la barrera protectora del tumor, també s'hi veuen millores.

"Els nostres resultats indiquen que les cèl·lules senescents són una opció preferent a l'hora d'estimular el sistema immune davant del càncer, i obren la via a considerar la vacunació amb aquestes cèl·lules com a possible teràpia" explica el Dr. Serrano, cap del laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malaltia de l'IRB Barcelona.

Imatge

Els investigadors han assajat la tècnica en models d’estudi de melanoma, un tipus de càncer que es caracteritza per presentar molta activació del sistema immune, i també en models de càncer de pàncrees que, a priori, presenta molt poca activitat immunogènica. La teràpia profilàctica és efectiva en ambdós casos. També han complementat l'estudi amb mostres de tumors de pacients de càncer i han corroborat que també presenten més capacitat d'activar el sistema immune.

El grup estudia ara l'efecte de sumar la vacunació amb cèl·lules senescents i els tractaments d'immunoteràpia per estudiar l'eficàcia combinada de totes dues teràpies davant del càncer.

La senescència i el seu potencial per activar el sistema immune

La senescència és un estat de latència que assoleixen les cèl·lules danyades o envellides, en què no es reprodueixen però tampoc desapareixen. Les cèl·lules senescents emeten senyals d’informació al seu entorn, que adverteixen de la seva presència i afavoreixen així la resposta inflamatòria i la regeneració del teixit.

En el context del càncer, els investigadors liderats pel Dr. Serrano han descobert que les cèl·lules senescents, per les seves característiques, són una bona opció per estimular el sistema immune i millorar-ne la resposta al tumor. D'una banda, perquè en ser cèl·lules vives, romanen més temps al cos que cèl·lules mortes, estimulant de manera més prolongada el sistema immune. D'altra banda, com que són cèl·lules que no es divideixen, no tenen la capacitat de regenerar el tumor.

“El nostre estudi conclou que la inducció de senescència en cèl·lules tumorals millora, per una banda, el reconeixement de les cèl·lules tumorals per part del sistema immune i, de l'altra, augmenta la intensitat de la resposta que generen, per la qual cosa són resultats molt positius”, explica Inés Marín, estudiant de doctorat del mateix laboratori i primera autora de l'estudi.

Segons el que s'ha observat en aquest estudi, les cèl·lules senescents presenten uns senyals únics, que promouen el reconeixement per part del sistema immune i la seva activació, i que difereixen dels que presenten les cèl·lules abans que se'ls hagi induït senescència.

Un descobriment paral·lel, liderat pel Dr. Scott W. Lowe i la Dra. Direna Alonso-Curbelo

El descobriment per part del laboratori de Plasticitat Cel·lular i Malaltia s'ha publicat de manera simultània i a la mateixa revista que un altre article, desenvolupat al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nova York i finalitzat en col·laboració amb l'IRB Barcelona. Aquest altre treball, que signen la Dra. Direna Alonso-Curbelo, ara cap del laboratori d'Inflamació, Plasticitat Tisular i Càncer de l'IRB Barcelona, i el Dr. Scott W. Lowe arriba a conclusions complementàries, tot i estudiar el tema des d'un enfocament molt diferent.

En concret, el treball s'ha centrat a caracteritzar com la inducció de senescència en cèl·lules tumorals altera la comunicació entre el tumor i el sistema immunitari. “Fins ara, la majoria dels estudis s'han centrat en la capacitat de les cèl·lules senescents per “enviar” senyals inflamatoris al seu entorn. La nostra feina demostra que aquesta comunicació és bidireccional, descobrint que la senescència augmenta la capacitat de les cèl·lules per “rebre” senyals del seu entorn que activen rutes clau per al seu reconeixement i destrucció per cèl·lules T citotòxiques” explica la Dra. Alonso-Curbelo.

Aquest treball demostra que aquesta capacitat de “rebre” senyals de l'entorn, augmentada per la inducció de senescència, amplifica senyals com l'interferó, fent les cèl·lules tumorals més visibles al sistema immune i incrementant el seu potencial antitumoral, en models de càncer de fetge.

Altres malalties relacionades amb l'envelliment en què hi hagi una presència prevalent de cèl·lules senescents com, per exemple, l'ateroesclerosi, podrien també veure's beneficiades de possibles vacunes amb cèl·lules senescents. En aquest sentit, els científics de l'IRB Barcelona també detallen que les cèl·lules senescents poden ser reconegudes erròniament per les cèl·lules immunes com si fossin cèl·lules estranyes. Aquestes troballes estan en línia amb treballs publicats per altres investigadors sobre cèl·lules sotmeses a estrès, que també es poden confondre amb cèl·lules estranyes.

L'estudi liderat des de l'IRB Barcelona s'ha desenvolupat en col·laboració amb els laboratoris de la Dra. Maria Abad i la Dra. Alena Gros del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) a Barcelona, que han complementat l'estudi amb mostres de tumors de pacients de càncer i han corroborat que també presenten una capacitat més gran d'activar el sistema immune. També ha col·laborat el laboratori del Dr. Etienne Caron del CHU Sainte-Justine Research Center al Canadà i les plataformes tecnològiques de Bioestadística i Bioinformàtica a càrrec de la Dra. Camille Stephan-Otto Attolini i d'Histopatologia, dirigida per la Dra. Neus Prats, totes dues a l'IRB Barcelona.

Article relacionat:
Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity
Ines Marin, Olga Boix, Andrea Garcia-Garijo, Isabelle Sirois, Adria Caballe, Eduardo Zarzuela, Irene Ruano, Camille Stephan-Otto Attolini, Neus Prats, Jose Alberto Lopez-Dominguez, Marta Kovatcheva, Elena Garralda, Javier Munoz, Etienne Caron, Maria Abad, Alena Gros, Federico Pietrocola & Manuel Serrano
Cancer Discovery (2022) DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0523