Científics de l'IRB Barcelona proposen un nou enfocament basat en informació coevolutiva, simulacions moleculars multiescala i mètodes d'energia lliure.
L'estudi descriu una regulació ON/OFF sorprenentment simple per l'adenilat ciclasa, un enzim essencial involucrat en la regulació de nombrosos processos cel·lulars.
El treball ha estat publicat a la revista Science Advances.
Els processos cel·lulars es regulen mitjançant l'equilibri entre diferents formes de proteïnes, que confereixen funcions actives o inactives a aquestes molècules. A la complexitat de les regulacions cel·lulars, la forma (o conformació) preferida d'una proteïna sovint depèn de la unió a una altra molècula (anomenada “efectora”), la qual cosa implica que la mateixa proteïna pot exercir funcions diferents en funció de l'efector al qual s’uneixi.
A nivell molecular, les funcions de les proteïnes es tradueixen així en una dinàmica de les proteïnes, la qual cosa és essencial per al desenvolupament de tots els processos cel·lulars, des de la divisió cel·lular fins al subministrament d'energia i la determinació del destí cel·lular.
Investigadors liderats pel Dr. Modesto Orozco del laboratori de Modelització Molecular i Bioinformàtica de l'IRB Barcelona han desenvolupat un nou procediment computacional que permet el descobriment i la quantificació de formes funcionals de proteïnes, possibilitant d'aquesta manera revelar els detalls moleculars dels processos cel·lulars. Aquest treball se centra en les proteïnes amb regulació al·lostèrica, és a dir, aquelles en que el canvi en la seva forma té lloc en una regió distant del punt d'unió de l'efector.
Amb aquest mètode, els científics han estudiat la regulació de l’adenilat ciclasa (AC), un enzim clau involucrat en el control d'una àmplia varietat de processos cel·lulars, entre els quals s'inclouen els efectes de diverses hormones i la regulació del metabolisme energètic. El treball ha revelat una regulació ON/OFF sorprenentment simple de la dinàmica funcional de l’AC.
"L'enfocament que proposem es pot fer servir per entendre amb més profunditat el procés regulador de potencialment qualsevol via cel·lular amb regulació al·lostèrica (que són majoria) i té conseqüències de gran abast per a aplicacions farmacèutiques i biotecnològiques", explica el Dr. Orozco, també catedràtic de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona.
Sobre la base de treballs anteriors sobre informació coevolutiva
El nou enfocament proposat, centrat en la informació coevolutiva, es basa en treballs anteriors duts a terme pel laboratori de Modelització Molecular i Bioinformàtica. L'alineació de múltiples seqüències es pot fer servir per rastrejar la història evolutiva d'una proteïna, i es poden detectar posicions d'aminoàcids coevolucionats. Aquesta informació es pot emprar per impulsar la recerca d'estructures de proteïnes natives i alternatives.
"El nostre treball aprofita la informació coevolutiva per reduir la complexitat de totes les formes possibles disponibles a les regulacions proteïna-proteïna, reduint-ne així el soroll per centrar la nostra atenció en només unes poques formes funcionals, que d'aquesta manera podem quantificar", explica el Dr . Francesco Colizzi, primer autor de l'estudi.
Aquesta investigació ha rebut finançament del Programa Marc de Recerca i Innovació Horizon 2020 de la Unió Europea, del BioExcel Center of Excellence, de la Generalitat de Catalunya i del Ministeri de Ciència i Innovació de el Govern d'Espanya.
Related article:
Probing allosteric regulations with coevolution-driven molecular simulations
Francesco Colizzi & Modesto Orozco
Science Advances (2021) DOI: 10.1126/sciadv.abj0786
Contingut relacionat
