Investigadors de l'IRB Barcelona identifiquen que l'expressió de fragments ancestrals d'ADN viral dóna com a resultat una forta resposta inflamatòria i la disfunció del teixit mamari.
Aquesta acumulació d'ADN viral també s'ha observat en alguns tipus de càncer, com el càncer de mama triple negatiu, i pot tenir un paper essencial en la determinació del potencial metastàtic.
El treball ha estat publicat a la revista Cell Stem Cell.
Científics liderats pel Dr. Salvador Aznar-Benitah, cap del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona, han descrit les alteracions que es produeixen durant la formació de les glàndules mamàries quan l'heterocromatina (la part de l'ADN que no produeix proteïnes activament) està mal regulada. Els resultats, que han estat publicats a la revista Cell Stem Cell, indiquen que un empaquetament incorrecte de l'ADN fa que els retrotransposons (un tipus d'element transponible originat en fragments ancestrals de virus integrats en el genoma cel·lular) siguin més accessibles.
En ser més accessibles, aquests fragments poden ser "llegits" i copiats per la maquinària cel·lular. La cèl·lula reacciona a la presència d'aquests fragments virals com si estigués patint una infecció i desencadena una resposta immune a través d'un programa cel·lular anomenat piroptosi. Com a resultat, les interaccions entre les diferents cèl·lules s'alteren a la mama, donant lloc a una disfunció i la total incapacitat de secretar de llet.
"En molts tipus de càncer, com el càncer de mama triple negatiu, observem que hi ha regions del genoma que es despleguen de manera inesperada, i necessitem entendre les implicacions que això té. La resposta inflamatòria i les alteracions que sorgeixen podrien tenir un paper essencial en la capacitat d'aquestes cèl·lules per colonitzar altres òrgans, provocant el que es coneix com a metàstasi", explica el Dr. Aznar-Benitah, investigador ICREA de l'IRB Barcelona.
La compactació i la funció de l'ADN
La funció principal de l'ADN en les nostres cèl·lules és coordinar la producció de les proteïnes encarregades d'executar les funcions cel·lulars. No obstant això, algunes parts del genoma estan molt condensades i, per tant, no s'utilitzen per a aquest propòsit. Aquest estudi, així com altres publicats per la comunitat científica, assenyala que una regulació adequada de la compactació de la cromatina també és clau per al correcte desenvolupament dels teixits.
L'ADN els animals que no codifica per a proteïnes conté elements transposables, que són virus ancestrals que es van integrar en el genoma fa molt de temps. El fet que aquests elements siguin "llegits" i copiats per la maquinària cel·lular és perjudicial per a la cèl·lula. Per això, la cèl·lula ha desenvolupat mecanismes per protegir-se’n.
Un dels mecanismes que evita la còpia d’aquests elements en les cèl·lules sanes és la compactació de la cromatina. En el seu últim treball, el Dr. Aznar-Benitah i el seu equip van demostrar que interrompre aquesta compactació i alliberar aquests fragments de virus ancestrals no només és perjudicial per a la cèl·lula individual, sinó que també repercuteix en la funció de tot el teixit (i, potser, fins i tot de l'organisme).
Apropar la recerca a la pràctica clínica
La Dra. Alexandra Avgustinova, primera autora de l'article i alumni de l'IRB Barcelona, ha posat en marxa el seu propi laboratori en el programa de Càncer Pediàtric de l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSD). El seu grup aborda la regulació del genoma en l'aparició de càncer pediàtric i, en aquest context, estudiarà la influència d'elements transposables com els retrotransposons en la capacitat de resposta dels càncers pediàtrics a la immunoteràpia.
"Durant els anys que vaig passar a l'IRB Barcelona, vaig aprendre molt i vaig tenir l'oportunitat de conèixer a científics destacats amb els quals m'agradaria col·laborar en el futur. Treballar amb el Salva m'ha ensenyat a "pensar en gran" i a perseguir realment les preguntes que m'intriguen, la qual cosa és molt important a l'hora de dirigir teu propi grup", afirma la Dra. Avgustinova.
Tècniques desenvolupades i futures línies d'estudi
Per dur a terme aquesta investigació, els científics del laboratori de Cèl·lules Mare i Càncer de l'IRB Barcelona han hagut de desenvolupar un model d'estudi molt complex: utilitzar eines computacionals capaces d'identificar els elements transposables que s'estan copiant dins d'una cèl·lula, en combinació amb un model de ratolí en el qual podrien avaluar les conseqüències funcionals d'interrompre la compactació de la cromatina.
Aquest estudi demostra que l'alteració de la compactació de la cromatina pot tenir repercussions que van més enllà de la cèl·lula afectada, i aplana el camí per a la investigació dels processos metastàtics de tumors amb compactació de cromatina alterada i, per tant, desregulació d'elements transposables.
Els laboratoris del Dr. Juan M. Vaquerizas (Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Muenster) i del Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG, Barcelona) i científics d'altres laboratoris, com la Dra. Alexandra Van Keymeulen (Université Libre de Bruxelles, Bruxelles), van participar en aquest treball. També hi va col·laborar la Plataforma d'Histopatologia de l'IRB Barcelona, liderada per la Dra. Neus Prats.
Aquest projecte d'investigació ha estat possible gràcies al finançament de l’European Research Council (ERC), la Generalitat de Catalunya, el Ministeri de Ciència i Innovació de el Govern d'Espanya, La Marató /Fundació TV3 i la Worldwide Cancer Research Foundation (WCRF). Els investigadors també van rebre el suport de la Comissió Europea en el marc de les Accions Marie Sklodowska-Curie, l'Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), la Max Planck Society, el programa Deutsche Forschungsgemeinschaft i el Medical Research Council del Regne Unit.
Article de referència:
Alexandra Avgustinova, Carmelo Laudanna, Monica Pascual-García, Quirze Rovira, Magdolna Djurec, Andres Castellanos, Uxue Urdiroz-Urricelqui, Domenica Marchese, Neus Prats, Alexandra Van Keymeulen, Holger Heyn, Juan M. Vaquerizas & Salvador Aznar Benitah
Repression of endogenous retroviruses is required for mammary gland development
Cell Stem Cell (2021) DOI:
Contingut relacionat
