Nuevo descubrimiento sobre cómo las células construyen su esqueleto interno

Dentro de cada célula, una red de pequeños filamentos llamada "citoesqueleto de microtúbulos" contribuye a mantener la forma de la célula, hace que se pueda dividir y transporta materiales vitales de una parte de la célula a otra. Los filamentos que forman esta red, denominados "microtúbulos", son unos tubos huecos que actúan como si fueran estructuras de andamio y vías de transporte. 

La comunidad científica ha sentido durante mucho tiempo curiosidad por saber cómo las células controlan la formación de estos microtúbulos, un proceso esencial para el funcionamiento y la división celular saludable. Se trata de una cuestión importante, ya que los microtúbulos también son un objetivo principal utilizado en la quimioterapia para destruir las células cancerosas.

Dos equipos de investigación, uno del IRB Barcelona, liderado por Dr. Jens Lüders, y otro en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Dr. Óscar Llorca, han logrado un avance importante en la comprensión de cómo las células generan los microtúbulos que forman su esqueleto interno. Sus hallazgos, publicados en Developmental Cell, aportan nuevos conocimientos sobre cómo una proteína denominada CDK5RAP2 activa el complejo del anillo γ-tubulina nucleador de microtúbulos (γTuRC), un componente clave de este proceso de construcción del esqueleto, ayudando a las células a organizar su interior y dividirse adecuadamente.

"La clave del éxito de este proyecto fue que pudimos reconstituir la activación del nucleador de microtúbulos γTuRC in vitro, lo que nos proporcionó material de alta calidad suficiente para el análisis por criomicroscopía electrónica", comenta el Dr. Jens Lüders, jefe del Laboratorio de Organización de Microtúbulos en la Proliferación y Diferenciación Celular del IRB Barcelona.

"Este trabajo es un bonito ejemplo de cómo la visualización de moléculas individuales a alta resolución mediante criomicroscopía electrónica y el posterior procesamiento de esta información utilizando algoritmos basados en redes neuronales puede revelar grandes moléculas en acción y cómo funcionan", afirma el Dr. Óscar Llorca, del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el DNA del CNIO.
 
 

Construyendo el esqueleto celular

Los microtúbulos son como estructuras de andamio, y al igual que al construir un edificio, la célula necesita ensamblarlos en los lugares correctos, en la orientación correcta y en los momentos adecuados. Esta tarea la realiza el γTuRC, que actúa como una plantilla para ensamblar las primeras piezas del microtúbulo.

Sin embargo, en su estado basal, γTuRC no tiene la forma idónea para funcionar como una plantilla, y durante años los científicos se han preguntado cómo γTuRC adopta la forma correcta para iniciar el proceso de construcción. Los investigadores han demostrado ahora que CDK5RAP2 desempeña un papel central en este proceso al unirse a γTuRC y estimular su actividad. 

La proteína se une a cinco sitios clave de γTuRC, ayudándole a adoptar una estructura más simétrica, similar a un microtúbulo, lo que permite una nucleación eficiente de microtúbulos. Sin esta activación, el γTuRC permanecería en su forma asimétrica, que no es adecuada para templar la formación de microtúbulos.

“CDK5RAP2 es como un jefe de obra, asegurándose de que el esqueleto de la célula se construya correctamente. Este proceso es fundamental para que las células crezcan y se dividan”, explican Marina Serna y Fabian Zimmermann, primeros autores del estudio, investigadores del CNIO y del IRB Barcelona, respectivamente.

El poder de la imagen avanzada

Con la crio-EM, pudieron ver cómo múltiples copias de CDK5RAP2 se unen alrededor de γTuRC en forma de cono, permitiéndole adoptar una forma que puede iniciar eficientemente el crecimiento del microtúbulo.

El estudio también descubrió que durante la activación, γTuRC libera con frecuencia una proteína llamada actina, que suele estar presente dentro de la estructura no activada de γTuRC. Esta liberación de actina podría ser importante para que el complejo adopte su forma más funcional, similar a la de un microtúbulo.

Aunque este estudio revela pasos críticos en cómo las células construyen su andamiaje interno, los investigadores están ahora interesados en si los defectos en la activación de γTuRC podrían estar detrás de ciertos trastornos del neurodesarrollo, causados por mutaciones en el gen CDK5RAP2 y en genes que codifican subunidades del γTuRC. 

Otra cuestión importante es si existen otros mecanismos alternativos de activación del γTuRC. Estos conocimientos conducirán a una comprensión más profunda de cómo las células ensamblan su citoesqueleto de microtúbulos, lo cual es un requisito previo para identificar mecanismos de enfermedades y, en última instancia, oportunidades para intervenciones terapéuticas.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España, con apoyo del Programa de Investigación e Innovación Horizon 2020 de la Unión Europea. La Fundación "la Caixa" también ha contribuido a través de su programa de becas, junto con las Acciones Marie Skłodowska-Curie de la Unión Europea.



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CDK5RAP2 activates microtubule nucleator gTuRC by facilitating template formation and actin release.
Marina Serna, Fabian Zimmermann, Chithran Vineethakumari, Nayim Gonzalez-Rodriguez, Óscar Llorca, Jens Lüders.
Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.09.001.