Descifrado el mecanismo por el cual la proteína MAF favorece la metástasis del cáncer de mama

El cáncer de mama es la forma más común de cáncer entre las mujeres, con más de 2 millones de nuevos casos diagnosticados cada año. En los casos en los que el tumor permanece localizado en la mama, las tasas de supervivencia son notablemente elevadas, rondando el 90%. Sin embargo, la diseminación de células cancerosas más allá del tejido mamario y la formación de metástasis en otros órganos agrava drásticamente el pronóstico y plantea importantes desafíos. Trabajos de investigación previos ya habían relacionado la proteína MAF con un mayor riesgo de desarrollar metástasis, pero se desconocía la cusa.

Un equipo del IRB Barcelona, liderado por el investigador ICREA Dr. Roger Gomis, ha revelado el mecanismo por el cual la proteína MAF aumenta el riesgo de metástasis en pacientes con cáncer de mama. Este descubrimiento es un paso crucial en la comprensión de las bases moleculares de la metástasis y tiene implicaciones clínicas relevantes para el tratamiento.

El equipo investigador ha detallado en la revista Nature Cell Biology cómo la proteína MAF interactúa con el receptor de estrógenos, un elemento clave en el desarrollo del cáncer de mama, modificando su estructura. Esta interacción provoca una reestructuración del ADN que permite la activación de genes que favorecen la metástasis, en particular en respuesta al estrógeno. Esto hace que las pacientes con niveles altos de proteína MAF tengan un mayor riesgo de desarrollar metástasis.

Este estudio abre la posibilidad de prevenir la metástasis, evitando la activación de los genes pro-metastáticos, mediante la inhibición de la molécula KDM1A, que es la responsable de la reestructuración del ADN. Esto abre nuevas perspectivas en el tratamiento del cáncer de mama. El estudio se llevó a cabo en células en cultivo, modelos animales de la enfermedad y fue validado en muestras de pacientes.

La investigación ha recibido el apoyo de la Fundación "la Caixa" a través de la convocatoria de Investigación en Salud 2018. También ha recibido financiamiento por parte de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación FERO, la Fundación BBVA y el Ministerio Español de Ciencia e Innovación. Además, el estudio ha contado con el mecenazgo de la Sra. Carme Segura Capellades, quien contribuye generosamente a la investigación del cáncer en el IRB Barcelona.

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Descubrimiento crucial para pacientes jóvenes y premenopáusicas

Estudios previos realizados por el mismo laboratorio ya habían establecido una conexión entre el aumento de la proteína MAF y la resistencia a un tratamiento con bifosfonatos utilizado para prevenir la metástasis del cáncer de mama en el hueso.

La detección de niveles altos de MAF puede, por tanto, predecir el riesgo de metástasis, así como diferenciar a las pacientes con cáncer de mama que se benefician del tratamiento de aquellas para las que el tratamiento con bifosfonatos es inadecuado. Esta información es particularmente crucial para pacientes jóvenes. Los tratamientos destinados al entorno de la metástasis ósea pueden, en algunos casos, desviar la metástasis hacia otros órganos, lo que tiene un impacto negativo en la supervivencia global de los pacientes.

"Este descubrimiento representa un paso crítico en la comprensión de cómo se propaga el cáncer de mama y abre nuevas oportunidades terapéuticas para el 20% de las pacientes que no pueden beneficiarse del tratamiento con bifosfonatos", explica el Dr. Gomis, jefe del laboratorio de Control del Crecimiento y Metástasis del Cáncer del IRB Barcelona y también jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC).

El MAF test, una herramienta diagnóstica ya disponible

A través de la investigación realizada en el laboratorio del Dr. Gomis, se ha desarrollado el MAF Test, una herramienta predictiva disponible para las pacientes con cáncer de mama. Este test diagnóstico ha sido desarrollado por Inbiomotion, una spin-off del IRB Barcelona y ICREA fundada en 2011. El test está disponible en España, donde lo distribuye PALEX Medical.

El MAF Test permite identificar a las pacientes con un mayor riesgo de desarrollar metástasis en el cáncer de mama y facilita a los oncólogos la toma de decisiones informadas sobre el tratamiento más adecuado para cada caso.

Un fármaco en fase de ensayos clínicos podría beneficiar a estas pacientes

El elemento que los investigadores han identificado como clave en la deriva metastásica del cáncer de mama, la proteína KDM1A, ya cuenta con un inhibidor identificado, que se encuentra actualmente en fase de ensayos clínicos para validar su eficacia y seguridad. Este inhibidor y los ensayos derivados son independientes del descubrimiento publicado hoy. Sin embargo, si se confirma la eficacia de este potencial fármaco, podría ofrecer beneficios significativos para las pacientes con niveles elevados de MAF, ayudando a prevenir el desarrollo de metástasis.

Las primeras autoras del trabajo son la Dra. Alicia Llorente, quien inició este trabajo durante sus estudios de doctorado, la Dra. Teresa Blasco, quien firma también como responsable junto con el Dr. Gomis y la Irene Espuny. Todas ellas son investigadoras en el laboratorio del Dr. Gomis. La investigación se ha llevado a cabo en colaboración con los laboratorios del Dr. Luciano Di Croce en el Centro de Regulación Genómica, la Dra. Alexandra Avgustinova del IRB Barcelona y Sant Joan de Deu, y la Dra. Ingunn Holen, de la University of Sheffield. También han participado los grupos del Dr. Antoni Riera y el Dr. Freddy Monteiro (ambos en el IRB Barcelona) y la Dra. Mariona Graupera en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras.

Artículo de referencia:
MAF amplification licenses ER through epigenetic remodeling to drive breast cancer metastasis
Alicia Llorente, María Teresa Blasco, Irene Espuny, Marc Guiu, Cecilia Ballaré, Enrique Blanco, Adrià Caballé, Anna Bellmunt, Fernando Salvador, Andrea Morales, Marc Nuñez, Guillem Loren, Francesca Imbastari, Marta Fidalgo, Cristina Figueras-Puig, Patrizia Gibler, Mariona Graupera, Freddy Monteiro, Antoni Riera, Ingunn Holen, Alexandra Avgustinova, Luciano Di Croce & Roger R. Gomis.
Nature Cell Biology (2023) DOI: 10.1038/s41556-023-01281-y