Descubierto un nuevo método para regular la plasticidad celular

La plasticidad celular es una propiedad por la cual una célula puede adquirir varias identidades distintas y reversibles. La plasticidad celular es esencial en el desarrollo embrionario o para el correcto funcionamiento del sistema inmune. Este proceso es también crucial en el cáncer, ya que muchas células cancerosas aprovechan esta propiedad para resistir a la quimioterapia e invadir y colonizar distintas partes del cuerpo.

Liderados por el investigador ICREA Manuel Serrano, científicos del laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), han descubierto una vía para regular la plasticidad celular, “bloqueando” a las células en uno de sus posibles estados.

“Cada tipo celular está definido por un programa genético específico.  Lo que hace a las células plásticas especiales es que, además de la actividad de los genes que definen su identidad principal, son capaces de expresar niveles bajos de genes propios de otras identidades celulares. Esta especie de “ruido de fondo” es lo que les permite en un momento dado cambiar de identidad y que lo que antes era “ruido de fondo” pase a ser el programa genético dominante y una nueva identidad”, explica Serrano.

Regular la expresión de los genes para modular la plasticidad

Hasta ahora, el método empleado para bloquear la plasticidad celular se basaba en inhibir los estímulos externos que reciben las células y de esta manera reducir ese “ruido de fondo” de expresión de genes.  Pero estos métodos suelen ser incompatibles con la multiplicación celular y algunos terminaban siendo dañinos para las propias células.  

El nuevo método desarrollado por el laboratorio de Serrano, que cuenta con el impulso de la Fundación ‘la Caixa’, incide precisamente en el mecanismo profundo que regula la expresión de los genes, sin afectar a su viabilidad y siendo completamente reversible. La clave de esta nueva vía reside en la inhibición de la proteína CDK8.

“Hemos visto que inhibir CDK8 potencia la expresión de los genes que determinan la identidad celular, y que esto tiene como efecto secundario un apagado del “ruido de fondo”.  De esta manera las células quedan fijadas en una identidad concreta y pierden su plasticidad.”, indica Cian J Lynch, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del mismo laboratorio.

Implicaciones importantes en la biomedicina

Ser capaces de regular la plasticidad celular puede tener muchas ventajas en la investigación biomédica, ya que facilita el estudio en el laboratorio de todos los procesos en los que la plasticidad es un elemento clave, como el cáncer o el desarrollo embrionario. El presente trabajo se ha centrado en las células madre embrionarias. La gran plasticidad de estas células las hace muy atractiva para aplicaciones basadas en terapias celulares. Sin embargo, esta misma propiedad supone un reto a la hora de cultivarlas en el laboratorio.

“Debido a la plasticidad intrínseca de las células madre embrionarias, los cultivos de laboratorio son muy heterogéneos, y los métodos que había para disminuir su plasticidad eran dañinos para las células.  Era un problema práctico sin aparente solución.” explica Raquel Bernad, coautora del trabajo que acaba de terminar su doctorado. Los investigadores han demostrado que es posible cultivar células madre embrionarias humanas en presencia de un inhibidor de CDK8, haciendo que los cultivos sean más homogéneos y sin dañar a las células. Algo que hasta ahora no se había logrado. Simplemente retirando el inhibidor de CDK8, las células recuperan su plasticidad característica.

Por otra parte, investigadores de otros laboratorios ya han observado que este nuevo método puede tener implicaciones en enfermedades autoinmunes en los que la plasticidad de los linfocitos T hace que se presenten en una forma activa en exceso, provocando una respuesta inmune exagerada.

En relación a las implicaciones en oncología, “se sabe que una causa importante de la resistencia a la quimioterapia es precisamente la plasticidad celular, bloqueando la plasticidad celular esperamos mejorar la respuesta a la quimioterapia con respuestas más homogéneas y duraderas”, añade Serrano.

Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración de instituciones nacionales e internacionales como el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, la Universidad de Cambridge en UK, la Universidad de Aveiro en Portugal, el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) en Barcelona, el Instituto Curie, la Universidad de Lyon y el Instituto de Genética Molecular de Montpelier en Francia, la Universidad de Oviedo y el CIBER-BBN.

El trabajo ha sido impulsado por la Fundación ‘la Caixa’, y ha contado también con la financiación del European Research Council (ERC) y el Plan Nacional del Ministerio Español de Ciencia e Innovación.

Artículo de referencia:
Cian J. Lynch, Raquel Bernad, Ana Martínez-Val, Marta N. Shahbazi, Sandrina Nóbrega-Pereira, Isabel Calvo, Carmen Blanco-Aparicio, Carolina Tarantino, Elena Garreta, Laia Richart-Ginés, Noelia Alcazar, Osvaldo Graña-Castro, Gonzalo Gómez-Lopez, Irene Aksoy, Maribel Muñoz-Martín, Sonia Martinez, Sagrario Ortega, Susana Prieto, Elisabeth Simboeck, Alain Camasses, Camille Stephan-Otto Attolini, Agustin F. Fernandez, Marta I. Sierra, Mario F. Fraga, Joaquin Pastor, Daniel Fisher, Nuria Montserrat, Pierre Savatier, Javier Muñoz, Magdalena Zernicka-Goetz & Manuel Serrano.
Global hyperactivation of enhancers stabilizes human and mouse naive pluripotency through inhibition of CDK8/19 Mediator kinases
Nature Cell Biology (2020) DOI: 10.1038/s41556-020-0573-1