Revisión “3D” de las Smads

Maria Macias, investigadora ICREA del IRB Barcelona y líder del grupo Caracterización estructural de los complejos macromoleculares, y Joan Massagué, director del Sloan Kettering Cancer Center, han publicado una revisión y una aplicación web sobre las proteínas Smads en el número de junio de Trends in Biochemical Sciences (TIBS), del grupo Cell.

Las proteínas Smads conforman una familia de factores de transcripción que transmiten las señales iniciadas por las hormonas TGF-Beta, fundamentales en el desarrollo embrionario, la regeneración de tejidos y el correcto funcionamiento celular. Además de estas funciones las proteínas Smads atraen gran interés por su papel como supresores tumorales. Las mutaciones en los Smads limitan su capacidad supresora, de manera que estas se acumulan en tumores: “Los datos actuales indican que cánceres como los de páncreas o colon muestran mutaciones de Smad2 y 4 con frecuencias superiores al 25%. La mayoría de estas mutaciones implican pérdida de su función, lo que se puede correlacionar con alteraciones en las regiones de interacción y con daños en la estructura 3D”, explica Macias.

El trabajo combina la información disponible de secuencias de las Smads y analiza cómo sus variaciones pueden afectar a las estructuras, la regulación y la función. “El objetivo es aprovechar la información disponible gracias a los proyectos de secuenciación de genomas (ya sean de organismos, de poblaciones humana o de tumores) y combinarla con las estructuras de proteínas disponibles. Por primera vez contamos con secuencias no sólo de organismos modelo, sino también de algunos tan enigmáticos como el placozoo; numerosos vertebrados, incluyendo el neandertal y primates actuales; y miles de secuencias de poblaciones humanas, así como variaciones en distintos tipos de tumores. La idea es buscar si hay o no patrones comunes de diferencias y analizar su posible efecto en la estructura y en la función”, dice Macias.

Visualización en 3D

La cantidad de información recogida a través de diversas bases de datos genómicos fue tal que los científicos decidieron crear una webapp donde se puedan comparar fácilmente las secuencias de Smads y mostrar las estructuras de proteínas en 3D y sus variaciones asociadas a enfermedad y publicarla junto con las figuras más convencionales en el artículo. “Esta idea fue muy bien acogida por la editora de TIBS”, señala la investigadora.

“La conservación de las Smads a lo largo de la evolución es extraordinariamente alta, lo que indica que son piezas fundamentales para la vida”. “En general están mutadas en muchos tumores de tejidos muy distintos. Con esta revisión y su aplicación web se puede ver fácilmente dónde están estas mutaciones en las estructuras”, explica Macias.

El trabajo ofrece una fotografía estructural completa para los distintos tipos de Smads y contribuye a visualizar cómo las mutaciones afectan a la estructura y la función, lo que se podría explotar terapéuticamente en un futuro.  

Web app: http://smad.maciasnmr.net/

Artículo de referencia:

Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling

Maria J. Macias, Pau Martín-Malpartida and Joan Massagué

Trends in Biochemical Sciences (June 2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tibs.2015.03.012